制御性Ｂ細胞の実体と免疫抑制機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689023
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 馬場 義裕 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (20415269)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 制御性B細胞 / 多発性硬化症 / プラズマブラスト / IL-10

研究実績の概要

自己免疫疾患や炎症においてB細胞は病態悪化因子と考えられているが、それだけでなく、炎症を抑制するB細胞（制御性B細胞）の存在が明らかになり、非常に注目されている。特に、抗炎症性サイトカインIL-10を産生するB細胞は多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性大腸炎、I型糖尿病といった自己免疫疾患モデルマウスを用いた研究から、これら炎症反応を抑制することが明らかになっている。よって、抑制機能を有するB細胞の研究は、基礎免疫学および臨床医学的に重要であると考えられていることから、国内外を問わず精力的に研究が行われている。しかし、「制御性B細胞の実体および抑制機序」という根本的課題は未解明である。そこで、本研究課題では、多発性硬化症の脳脊髄炎マウスモデルを用いて、IL-10産生制御性B細胞の性状および抑制メカニズムの解明とIL-10以外の新規抑制機序の同定を行い、制御性B細胞の包括的理解を目指す。これまでの研究成果として、in vivoでのIL-10産生B細胞がプラズマブラストであることを明らかにした。さらに、マウス脳脊髄炎病態を抑制するには所属リンパ節でのIL-10産生プラズマブラストの分化が必要なこと、そして、IL-10の分泌にはIRF4とうい分子が必要なこと、およびIL-10のターゲットが樹状細胞であることを示した。また、ヒト末梢血由来のプラズマブラストもIL-10を分泌することを見出だし、臨床応用への可能性を示した。この研究成果はImmunity誌に掲載され、読売新聞にも取り上げられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

大きな問題もなく、当初の計画通りに研究を進めたが、ヒト検体を用いた解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

ヒトのIL-10産生プラズマブラストの分化培養技術を確立する。そして、多発性硬化症患者におけるB細胞IL-10産生能、IL-10産生プラズマブラスト分化を検討し、病態との関係を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

多発性硬化症患者検体（血液）をつかった解析を行う予定であったが、未治療の検体が十分に入手できなかったため、未使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

このため、患者検体を用いた解析は次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。
具体的には、血液からリンパ球の精製や培養、解析用の試薬購入費とする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Ca2+ signals regulate mitochondrial metabolism by stimulating CREB-mediated expression of the mitochondrial Ca2+ uniporter gene MCU. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shanmughapriya S, Rajan S, Hoffman NE, Zhang X, Guo S, Kolesar JE, Hines KJ, Ragheb J, Jog NR, Caricchio R, Baba Y, Zhou Y, Kaufman BA, Cheung JY, Kurosaki T, Gill DL, Madesh M.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 8 ページ: ra3
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005673.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-10-producing plasmablasts exert regulatory function in autoimmune inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Baba A, Yokota T, Nishikawa H, Ohkawa Y, Kayama H, Kallies A, Nutt SL, Sakaguchi S, Takeda K, Kurosaki T, Baba Y.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 ページ: 1040-1050
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.10.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potent functional uncoupling between STIM1 and Orai1 by dimeric 2-aminodiphenyl borinate analogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hendron E, Wang X, Zhou Y, Cai X, Goto J, Mikoshiba K, Baba Y, Kurosaki T, Wang Y, Gill DL.
  • 雑誌名: Cell Calcium. 巻: 56 ページ: 482-492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STIM1 controls neuronal Ca²⁺ signaling, mGluR1-dependent synaptic transmission, and cerebellar motor behavior. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hartmann J, Karl RM, Alexander RP, Adelsberger H, Brill MS, Rühlmann C, Ansel A, Sakimura K, Baba Y, Kurosaki T, Misgeld T, Konnerth A.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 82 ページ: 635-644
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of colonic IgA-secreting cells in the caecal patch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masahata K, Umemoto E, Kayama H, Kotani M, Nakamura S, Kurakawa T, Kikuta J, Gotoh K, Motooka D, Sato S, Higuchi T, Baba Y, Kurosaki T, Kinoshita M, Shimada Y, Kimura T, Okumura R, Takeda A, Tajima M, Yoshie O, Fukuzawa M, Kiyono H, Fagarasan S, Iida T, Ishii M, Takeda K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 3704
  • DOI: 10.1038/ncomms4704.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic disorder mediates cooperative signal transduction in STIM1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Teraguchi S, Ikegami T, Dagliyan O, Jin L, Hall D, Dokholyan NV, Namba K, Akira S, Kurosaki T, Baba Y, Standley DM.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 巻: 426 ページ: 2082-2097
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2014.03.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STIM1 calcium sensor is required for activation of the phagocyte oxidase during inflammation and host defense. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Clemens RA, Liu F, Hu Y, Baba Y, Theodore P, Kurosaki T, Lowell CA.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 2238-2249
  • DOI: 10.1182/blood-2012-08-450403.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcium signaling in B cells: regulation of cytosolic Ca2+ increase and its sensor molecules, STIM1 and STIM2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Matsumoto M, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 巻: 62 ページ: 339-343
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] B細胞ストア作動性カルシウム流入による自己免疫性炎症反応の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 日本薬学会第135回年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県、神戸）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
  • 招待講演
• [図書] First Author's (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本真典、黒崎知博、馬場義裕
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: ライフサイエンス新着論文レビュー