ＤＮＡメチル化によるＴ細胞系列への運命制御機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689042
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊川 友活 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60450392)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: T細胞分化 / 運命決定 / Np95 / エピジェネティクス / DNAメチル化

研究実績の概要

細胞の分化・系列決定過程における系列状態の維持にはクロマチンの修飾やDNAのメチル化などのエピジェネティック制御機構が深く関与している。我々は最近、DNAのメチル化に重要な働きをするNp95がT細胞分化に必須であることを見いだした。そこで本研究では、Np95のT細胞分化における役割を解析することによって、T細胞系列への運命決定・維持にNp95を含めたDNAメチル化修飾がどのように関わっているのかを明らかにすることを目的とする。
本年度は研究計画に従い、Np95のT細胞分化における標的遺伝子の探索、およびT細胞特異的Dnmt1, Np95ダブル欠損(DKO)マウスの解析を行った。正常なマウスおよびNp95欠損マウス胸腺からT前駆細胞を採取し、RNAの発現をマイクロアレイを用いて網羅的に解析したところ、Dtx1, Irf7およびIrf9の発現が有意に上昇していた。これらの発現上昇は定量的RT-PCRを用いて確認された。また、クロマチン免疫沈降を用いて胸腺T前駆細胞におけるヒストンH3K27me3修飾を調べたところ、Np95欠損マウスではこれらの遺伝子座において優位に減少していた。このことから、Np95はIrf7, Irf9などの発現を抑制することによってT細胞分化を促進していることが示唆された。一方、Dnmt1, Np95 DKOマウスの胸腺を解析すると、細胞数はそれぞれ単独の欠損マウスと比べてさらに細胞数が1/3程度に減少していた。正常な胸腺細胞と比べると約1/20に激減していた。また、T細胞分化はCD4-CD8- (DN)の段階で停滞していた。DN段階をさらに詳しく調べると主にDN3の段階で分化が停止していた。これらの結果からDnmt1とNp95は互いに協調しながらT細胞分化を促進していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gene regulation. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Arner E, Daub CO, Vitting-Seerup K, Andersson R, Lilje B, Drabløs F, Lennartsson A, Rönnerblad M, Hrydziuszko O, Vitezic M, Freeman TC, Alhendi AM, Arner P, Axton R, Baillie JK, Beckhouse A, Bodega B, Briggs J, Brombacher F, Davis M, Detmar M, Ehrlund A, Endoh M, Eslami A, Fagiolini M, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 347 ページ: 1010-1014
  • DOI: 10.1126/science.1259418
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing the myeloid program (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai A, Hikota R, Muto A, Kometani K, Watanabe-Matsui M, Sato Y, Kobayashi M, Nakamura A, Miura Y, Yano Y, Tashiro S, Sun J, Ikawa T, Ochiai K, Kurosaki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 12 ページ: 1171-1180
  • DOI: 10.1038/ni.3024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S, Miyai T, Fujishiro H, Kawamura M, Yasuda T, Hijikata A, Bin BH, Irié T, Tanaka J, Atsumi T, Murakami M, Nakayama M, Ohara O, Himeno S, Yoshida H, Koseki H, Ikawa T, Mishima K, Fukada T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 facilitates antiapoptotic signaling during early B-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyai T, Hojyo S, Ikawa T, Kawamura M, Irié T, Ogura H, Hijikata A, Bin BH, Yasuda T, Kitamura H, Nakayama M, Ohara O, Yoshida H, Koseki H, Mishima K, Fukada T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 11780-11785
  • DOI: 10.1073/pnas.1323549111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 381 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1007/82_2014_370
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates the proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Furusawa Y, Endo TA, Sharif J, Takahashi D, Atarashi K, Nakayama M, Onawa S, Fujimura Y, Takahashi M, Ikawa T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Tajima S, Masumoto H, Ohara O, Honda K, Hori S, Ohno H, Koseki H, Hase K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 6 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Gene regulatory network orchestrating B cell fate specification (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: RIKEN EPIGENETICS in Kobe
  • 発表場所: 神戸市 RIKEN CDB
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-13
• [学会発表] Epigenetic maintenance of T cell identity by Polycomb-mediated suppression of Pax5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都市 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] T細胞系列への運命決定とエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: LEGENDセミナー
  • 発表場所: 京都市 ホテルグランヴィア京都
  • 年月日: 2014-12-09 – 2014-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of T cell identity by Polycomb group proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: France-Japan Immunology meeting
  • 発表場所: フランス カシス
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: Max Planck Institute seminar
  • 発表場所: ドイツ フライブルグ
  • 年月日: 2014-10-20 – 2014-10-20
  • 招待講演
• [学会発表] Polycomb group proteins Ring1A/B are required for the maintenance of T cell fate (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: CSHL meeting
  • 発表場所: アメリカ コールドスプリングハーバー
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-22
• [学会発表] 細胞分化の研究に魅せられて (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: 新学術領域「細胞運命制御」若手の会
  • 発表場所: 浜松市 浜名湖ロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-22
  • 招待講演