リガンド導入高分子型ミセルを用いた革新的な動脈硬化症治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689051
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 裕 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40557980)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ドラッグデリバリー / ナノ材料 / 動脈硬化症

研究実績の概要

本研究では、高分子型ミセルを用いた動脈硬化症ならびに動脈硬化症に起因する疾患を標的としたドラッグデリバリーシステム（DDS）について検討している。昨年度までは内動脈瘤に対する100nmのキャリアが動脈瘤に対して選択的に集積することを見出していた。この知見に基づき、新たに粒径が100nmの種々の薬剤内包キャリアを新たに合成し、これらをエラスターゼによって誘起させたラット腹部大動脈瘤モデルに対して適用したところ、シロリムス誘導体を内包したキャリアの投与群において動脈瘤の形成を有意に抑制することが確認された。同キャリアの体内動態を調べた結果、動脈瘤へのキャリアの集積は時間依存的に増加し、投与後12時間で最大値に達することが判明した。一方、内膜肥厚に対して架橋ポリイオンコンプレックス（PICsome）を用いて集積性を調べた結果、40nm以下のサイズが特異的に集積することが判明した。また、キャリアは血管の弾性板の内側に侵入し、さらに48時間以上滞留することが確認された。さらに試験的な実験として40nmのエピルビシン内包ミセルを合成し、それらを投与した動物実験を行った結果、内膜肥厚に対する一定の抑制効果が確認された。今後は、内膜肥厚ならびに動脈瘤の治療効果について作用機序を勘案しながら検討を継続する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動脈瘤と内膜肥厚に対するキャリアのサイズ依存的な集積性を見出すとともに、その効果を最大限に発揮するための新たな薬剤内包キャリアを創成し、同疾患モデルに於いて一定の治療効果を確認できるレベルに至っている。

今後の研究の推進方策

今後は、内膜肥厚ならびに動脈瘤の治療効果について作用機序を勘案しながら検討を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Bundled assembly of helical nanostructures in polymeric micelles loaded with platinum drugs enhancing therapeutic efficiency against pancreatic tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochida, H. Cabral, Y. Miura, F. Albertini, S. Fukushima, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 6724-6738
  • DOI: DOI: 10.1021/nn500498t
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective intracellular delivery of proteasome inhibitors through pH-sensitive polymeric micelles directed to efficient antitumor therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Quader, H. Cabral, Y. Mochida, T. Ishii, X. Liu, K. Toh, H. Kinoh, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 188 ページ: 67-77
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.05.048
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Actively-targeted polyion complex micelles stabilized by cholesterol and disulfide cross-linking for systemic delivery of siRNA to solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Oe, R. J. Christie, M. Naito, S. A. Low, S. Fukushima, K. Toh, Y. Miura, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 7887-7895
  • DOI: DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.041
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y.-C. Chen, Y. Matsumoto, N. Yamada, X. Liu, H. Kinoh, Y. Miura, M. R. Kano, H. Nishihara, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 189 ページ: 1-10
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Light-induced cytosolic activation of reduction-sensitive camptothecin-loaded polymeric micelles for spatiotemporally controlled in vivo chemotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: H.-C. Yen, H. Cabral, P. Mi, K. Toh, Y. Matsumoto, X. Liu, H. Koori, A. Kim, K. Miyazaki, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 11591-11602
  • DOI: DOI: 10.1021/nn504836s
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antibody fragment-conjugated polymeric micelles incorporating platinum drugs for targeted therapy of pancreatic cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: J. -Y. Ahn, Y. Miura, N. Yamada, T. Chida, X. Liu, A. Kim, R. Sato, R. Tsumura, Y. Koga, M. Yasunaga, N. Nishiyama, Y. Matsumura, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 39 ページ: 23-30
  • DOI: DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.10.069
  • 査読あり
• [学会発表] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y. Matsumoto, J. -Y. Ahn, H. Kinoh, N. Nishiyama, Y. Miura, K. Kataoka
  • 学会等名: The 10th International Polymer Conference IPC2014
  • 発表場所: International Congress Center, Tsukuba, Ibaraki
  • 年月日: 2014-12-02 – 2014-12-05
• [学会発表] Systemic targeting of lymph node metastasis by controlled design of drug-loaded polymeric micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: J. Makino, H. Cabral, Y. Miura, Y. Matsumoto, H. Kinoh, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 12th International Nanomedicine and Drug Delivery Symposium (NanoDDS'14)
  • 発表場所: UNC Eshelman School of Pharmacy and Duke University, North Carolina, USA
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-08
• [学会発表] Development of a specific targeting system for pancreatic tumors utilizing antibody conjugated Pt-loaded micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: J. -Y. Ahn, N. Yamada, A. Kim, T. Chida, Y. Miura, H. Cabral, Y. Matsumura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [学会発表] Development of a glutathione sensitive polymeric micelles for the delivery of campothecin to solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: H.-C. Yen, H. Cabral, H. Koori, Y. Miura, P. Mi, A. Kim, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [学会発表] Efficient intracellular delivery of monoclonal antibodies into the living cells by charge-conversional polyionic complex micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Kim, Y. Miura, T. Ishii, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [学会発表] Ligand-linked polymeric micelles for targeted delivery of platinum anti-cancer drug into malignant tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Miura, K. Kataoka
  • 学会等名: The Drug Discovery & Therapy World Congress 2014
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Mmemorial Convention Center, Boston, Massachusetts, USA
  • 年月日: 2014-06-16 – 2014-06-19
  • 招待講演
• [図書] The Frontiers in Life Sciencesシリーズ 生命科学から創薬へのイノベーション 第18章 ドラッグデリバリー (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦裕、片岡一則
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 東京大学片岡研究室
  • URL: http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/