リガンド導入高分子型ミセルを用いた革新的な動脈硬化症治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689051
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 裕 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40557980)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ドラッグデリバリー / ナノ材料 / 動脈硬化症

研究実績の概要

本研究では、高分子型ミセルを用いた動脈硬化症ならびに動脈硬化症に起因する疾患を標的としたドラッグデリバリーシステム（DDS）について検討している。動脈瘤に対するDDSの評価には、昨年度までの知見に基づき、シロリムス誘導体を内包し、かつ、粒径を100nmに調整した高分子型ミセルを使用した。蛍光色素（Alexa 647）でラベル化した高分子型ミセルを用いた顕微鏡観察からは、腹部大動脈瘤組織内（ラットモデル）の弾性板が破壊された中膜ならびに外膜への高い集積性を確認できた。また、動脈瘤疾患部のαSMAとCD68を蛍光免疫染色し、ミセルとの共局在を確認した結果、99%以上のミセルがCD68陽性細胞と共局在することが明らかとなった。即ち、動脈瘤へ集積した殆どのミセルがマクロファージへ取り込まれていることが判明した。このようなミセルの大動脈瘤への集積に関しては、昨年同様に時間依存的に増加し、投与後約12時間で最大となるため、Enhanced permeability and retention (ERP)効果に類似した集積メカニズムと大動脈壁構造の破壊と炎症による血管透過性亢進が関与していると推察されている。一方、内膜肥厚に対する治療効果と作用機序に関する検討に於いても、Alexa647で蛍光ラベル化したエピルビシン内包ミセルを用いて病変組織の蛍光顕微鏡観察を行った。その結果、粒径約40nmエピルビシン内包ミセルは内膜肥厚部に対して高い集積性を示すが、動脈瘤とは異なり、αSMAやCD68とは共局在しないことが確認された。昨年度までに明らかになった、同ミセルによる治療効果を勘案すれば、エピルビシン内包ミセルは内膜肥厚部へ集積した後に、局所で低分子のエピルビシンを叙法し細胞内へデリバリーされていると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular delivery of charge-converted monoclonal antibodies by combinatorial design of block/homo polyion complex micelles (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Kim, Y. Miura, T. Ishii, O. F. Mutaf, N. Nishiyama, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 17 ページ: 446-453
  • DOI: DOI: 10.1021/acs.biomac.5b01335
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systemic targeting of lymph node metastasis through the blood vascular system by using size-controlled nanocarriers (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, J. Makino, Y. Matsumoto, P. Mi, H. Wu, T. Nomoto, K. Toh, N. Yamada, Y. Higuchi, S. Konishi, M. R. Kano, H. Nishihara, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 9 ページ: 4957-4967
  • DOI: DOI: 10.1021/nn5070259
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Density-tunable conjugation of cyclic RGD ligands with polyion complex vesicles for the neovascular imaging of orthotopic glioblastomas (2015)
  • 著者名/発表者名: W. Kawamura, Y. Miura, D. Kokuryo, K. Toh, N. Yamada, T. Nomoto, Y. Matsumoto, D. Sueyoshi, X. Liu, I. Aoki, M. R. Kano, N. Nishiyama, T. Saga, A. Kishimura, K. Kataoka
  • 雑誌名: Sci. Technol. Adv. Mater. 巻: 16 ページ: 035004
  • DOI: DOI: 10.1088/1468-6996/16/3/035004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polymeric micelle platform for multimodal tomographic imaging to detect scirrhous gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Miura, A. B. Tsuji, A. Sugyo, H. Sudo, I. Aoki, M. Inubushi, M. Yashiro, K. Hirakawa, H. Cabral, N. Nishiyama, T. Saga, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Biomater. Sci. Eng. 巻: 1 ページ: 1067-1076
  • DOI: DOI: 10.1021/acsbiomaterials.5b00142
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] cRGD-installed polymeric micelles loading platinum anticancer drugs enable cooperative treatment against lymph node metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: J. Makino, H. Cabral, Y. Miura, Y. Matsumoto, M. Wang, H. Kinoh, Y. Mochida, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 220 ページ: 783-791
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.10.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] siRNA-loaded polyion complex micelle decorated with charge-conversional polymer tuned to undergo stepwise response to intra-tumoral and intra-endosomal pHs for exerting enhanced RNAi efficacy (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Tangsangasaksri, H. Takemoto, M. Naito, Y. Maeda, D. Sueyoshi, H. -J. Kim, Y. Miura, J. -Y. Ahn, R. Azuma, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 17 ページ: 246-255
  • DOI: DOI: 10.1021/acs.biomac.5b01334
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 薬剤デリバリーのための高分子ナノキャリアの開発とサイズ効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦裕、オラシオ・カブラル、片岡一則
  • 雑誌名: バイオマテリアル－生体材料－特集：微粒子バイオマテリアル 巻: 33 ページ: 296-301
  • 謝辞記載あり
• [学会発表] Secondary structures in the core of platinum-loaded polymeric micelles improve tumor-targeted drug delivery (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochida, H. Cabral, Y. Miura, A. Francesco, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 2016 international symposium on nanobiotechnology
  • 発表場所: California (USA)
  • 年月日: 2016-02-03 – 2016-02-05
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclic RGD peptide-decorated polymeric micelles for overcoming refractory cancer with enhanced stemness (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochida, M. Wang, Y. Miura, H. Cabral, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 第2回COINS国際シンポジウム "スマートヘルスケアを実現するイノベーションの最前線"
  • 発表場所: 東京大学伊東国際学術研究センター （東京都、文京区）
  • 年月日: 2015-11-24 – 2015-11-24
  • 国際学会
• [学会発表] Ligand installed polymeric micelles for cooperative treatment of lymph node metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: J. Makino, H. Cabral, Y. Miura, Y. Matsumoto, M. Wang, H. Kinoh, Y. Mochida, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 第2回COINS国際シンポジウム "スマートヘルスケアを実現するイノベーションの最前線"
  • 発表場所: 東京大学伊東国際学術研究センター （東京都、文京区）
  • 年月日: 2015-11-24 – 2015-11-24
  • 国際学会
• [学会発表] Development of phenylboronic acid-installed polymeric micelles for sialic acid targeting (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Tanabe, Y. Miura, H. Cabral, K. Kataoka
  • 学会等名: 第2回COINS国際シンポジウム "スマートヘルスケアを実現するイノベーションの最前線"
  • 発表場所: 東京大学伊東国際学術研究センター （東京都、文京区）
  • 年月日: 2015-11-24 – 2015-11-24
  • 国際学会
• [学会発表] Higher-order structure of poly(glutamic acid) enhances drug delivery performance of anticancer platinum-loaded polymeric micelles (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochida, H. Cabral、Y. Miura、A. Francesco、K. Osada、N. Nishiyama、K. Kataoka
  • 学会等名: The 11th International Conference on Advanced Polymers via Macromolecular Engineering (APME 2015)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama (Kanagawa, Yokohama)
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] 白金制がん剤を内包する高分子ミセルの安定性及び機能を決定する内核高次構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 持田祐希、H. Cabral、三浦裕、F. Albertini、長田健介、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第64回高分子討論会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス （宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-17
• [学会発表] 腫瘍に過剰発現するシアル酸を標的可能なフェニルボロン酸導入高分子ミセルの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田辺亜弥、三浦裕、H. Cabral、片岡一則
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-29
• [学会発表] 環状RGDペプチドを搭載した白金錯体制がん剤内包ミセルのがん幹細胞治療への展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 持田祐希、M. Wang、H. Cabral、三浦裕、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-29
• [学会発表] グルコースリガンドを有する高分子ミセル型DDS製剤の開発と難治がんへの治療効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木利洋、三浦裕、石井武彦、土橋賢司、西山伸宏、佐谷秀行、片岡一則
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-29
• [学会発表] 内膜肥厚に対するエピルビシン内包高分子ミセルの応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦裕、谷口良輔、片岡一則、小山博之
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-29
• [備考] 東京大学片岡研究室
  • URL: http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/