ヒトｉＰＳ細胞を用いた革新的三次元肝・膵組織創出法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689052
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 武部 貴則 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20612625)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 再生医学

研究実績の概要

本年度では、このようなヒト肝臓原基の人為的構成法の拡張を目指し、膵臓を含む他器官の構成系への活用可能性を検討した。具体的には、研究代表者らが開発した手法により、マウス膵β細胞株、マウス胎児膵臓細胞、マウス・ヒト膵島組織などのいずれにおいても、３次元的な膵臓原基の作製が実現できることを示した。さらに、腎組織など他器官の再構成系としても利用できることを発見した。一方、血管系を含む本培養系を用いることで、インスリン分泌機能や、移植後の生着効率に優れることを確認した。治療効果の検証を目的として、免疫不全状態で膵β細胞が選択的・特異的に破壊される Insulin-TRECK-scidマウスへの移植実験を行ったところ、膵臓原基の異所性移植群において、肝不全モデルマウスの生存率が著名に改善することを見出した。ヒトiPS由来膵臓内胚葉細胞については、他グループの既報プロトコルを用いて作製したところ充分な機能性は確認されなかったものの、移植可能な組織形成が可能であることを示したことから、今後再現性の高いプロトコルが確立され次第、本培養系の優位性が示されるものと期待される。成果の一部は本年度において、著名な学術雑誌であるCell Stem Cell誌（in press）に受理され、その他の成果も論文発表を準備中である。
器官原基を移植する、という新たな治療概念によって、従来の細胞を移植するという治療を凌駕する革新的な再生医療を提供できるものと大いに期待される。本法を基盤技術として、本研究が対象としている膵臓をはじめ様々なヒト臓器構成系を開発していくことにより、将来的に莫大な社会的医療ニーズに応え、多くの患者を救済することが可能な再生医療実現化へ向けて革新的な手法を確立できるものと大いに期待される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Transient vascularization of transplanted human adult–derived progenitors promotes self-organizing cartilage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T *, Kobayashi S, Suzuki H, Mizuno M, Chang YM, Yoshizawa E, Kimura M, Hori A, Asano J, Maegawa J, Taniguchi H
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 124 ページ: 4325-4334
  • DOI: 10.1172/JCI76443
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of a vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T*, Zhang RR, Koike H, Kimura M, Yoshizawa E, Enomura M, Sekine K, Taniguchi H*
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 9 ページ: 396-409
  • DOI: 10.1038/nprot.2014.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of cryopreservation and cell passage number on cell preparations destined for autologous chondrocyte transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nam BM, Kim BY, Jo YH, Lee S, Nemeno JG, Yang W, Lee KM, Kim H, Jang IJ, Takebe T, Lee JI
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1145-1149
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb Group Protein Ezh2 Regulates Hepatic Progenitor Cell Proliferation and Differentiation in Murine Embryonic Liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Ouchi R, Ueno Y, Nakata S, Obana Y, Sekine K, Zheng YW, Takebe T, Isono K, Koseki H, Taniguchi H
  • 雑誌名: PloS one 巻: 9 ページ: 0-2
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Preservation Conditions on Cartilage Tissue for Cell Transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim BY, Nam BM, Lee KM, Jo YH, Nemeno JG, Yang W, Lee S, Kim H, Jang IJ, Takebe T, Lee JI
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1139-1144
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.125.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial Islets From Hybrid Spheroids of Three Pancreatic Cell Lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jo YH, Jang IJ, Nemeno JG, Lee S, Kim BY, Nam BM, Yang W, Lee KM, Kim H, Takebe T, Kim YS, Lee JI
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1156-1160
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.074.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of Natural Cartilaginous Extracellular Matrix on Chondrogenic Potential for Cartilage Cell Transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang W, Lee S, Jo YH, Lee KM, Nemeno JG, Nam BM, Kim BY, Jang IJ, Kim HN, Takebe T, Lee JI
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1247-1250
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.082.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence of a Sophisticatedly Heterogeneous Population of Human Umbilical Vein Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng YW, Nie YZ, Tsuchida T, Zhang, Aoki K, Sekine K, Ogawa M, Takebe T, Ueno Y, Sakakibara H, Hirahara F, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1251-1253
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.077.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent Labeling and Visualization of Human Induced Pluripotent Stem Cells With the Use of Transcription Activator–like Effector Nucleases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Takebe T, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1205-1207
  • 査読あり
• [雑誌論文] he CD133+CD44+ Precancerous Subpopulation of Oval Cells Is a Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng YW, Tsuchida T, Shimao T, Li B, Takebe T, Zhang RR, Sakurai Y, Ueno Y, Sekine K, Ishibashi N, Imajima M, Tanaka T, Taniguchi H
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 23 ページ: 2237-2249
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0577.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ring1B Promotes Hepatic Stem/Progenitor Cell Expansion via Simultaneous Suppression of Cdkn1a and Cdkn2a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Ueno Y, Naito T, Shiina T, Ouchi R, Obana Y, Mori M, Sekine K, Takebe T, Zheng YW, Isono K, Koseki H, Taniguchi H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 60 ページ: 323-333
  • DOI: 10.1002/hep.27046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of humanized liver with Rag1 knockout rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida T, Zheng YW, Zhang RR, Takebe T, Ueno Y, Sekine K, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1191-1193
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.12.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropism of cancer stem cells to a specific distant organ. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda R, Sekine K, Hisamatsu D, Ueno Y, Takebe T, Zheng YW, Taniguchi H
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 28 ページ: 361-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elastic cartilage reconstruction by transplantation of cultured hyaline cartilage-derived chondrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Takebe T*, Kobayashi S, Kimura S, Masutani M, Lee S, Jo YH, Lee JI, Taniguchi H*
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1217-1221
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.12.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Proliferating Human Hepatic Cells from Human Induced Pluripotent Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang RR Takebe T*, Sekine K, Koike H, Zheng YW Taniguchi H*
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1201-1204
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.12.021.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Engineering of human hepatic tissue with functional vascular networks. (2014)
  • 著者名/発表者名: 17.Takebe T*, Koike N*, Sekine K, Fujiwara R, Amiya T, Zheng YW, Taniguchi H*
  • 雑誌名: Organogenesis 巻: 10 ページ: 260-267
  • DOI: 10.4161/org.27590
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-resolution intravital imaging for monitoring the transplanted islet in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Takebe T*, Enomura M, Koike N, Lee S, Nemeno JG, Sekine K, Lee JI, Taniguchi H*
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1166-1168
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.089.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Self-Formation of Vascularized Hepatic Tissue from Human Adult Hepatocyte. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Enomura M, Takebe T*, Mitsuhashi Y, Kimura M, Yoshizawa E, Taniguchi H*
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1243-1246
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.086.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Liver organogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: ASTELLAS FRANCE Annual Meeting of Transplantation Club
  • 発表場所: Lille, France
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] Transient vascularization of transplanted human adult-derived progenitors promotes self-organizing cartilage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: Asian Cartilage Repair Society 2nd Annual Congress
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床応用へ向けたiPS細胞由来ヒト臓器原基操作技術の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第41回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 器官発生初期プロセスの再現による複雑なヒト臓器の人為的構成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Realization of iPSC-Organ Bud Transplantation Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: World Alliance forum
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: Advances and Applications of Functional Hepatocytes Symposium
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Pluripotent stem cells and organ reconstitution for rare diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: Translational Science of Rare Diseases – From Rare to Care II
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] 多細胞系からなる複雑なヒト臓器の人為的構成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第66回日本生物工学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: KEY Forum: From Stem Cells to Organs
  • 発表場所: 熊本市医師会館（熊本）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 47th Annual Meeting for the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: WINC AICHI（愛知県）
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] Realization of human iPSC-derived organ bud transplantation therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: The Whole Liver Replacement State-of-the-Science Summit
  • 発表場所: Chicago, America
  • 年月日: 2014-04-29 – 2014-04-30
  • 招待講演
• [学会発表] Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 学会等名: 7th Pan Pacific Symposium on Stem Cells and Cancer Research (PPSSC)
  • 発表場所: Taichung, Taiwan
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [図書] iPS細胞由来器官原基の人為的構成に基づくヒト肝臓の創出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則、谷口英樹
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 横浜医学
• [図書] 幹細胞と微小環境の相互作用に基づくヒト3次元組織の人為的再構成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口英樹、武部貴則
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: がん分子標的治療
• [図書] 多能性幹細胞を用いた膵β細胞分化誘導研究の最新動向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋禎暢、武部貴則、谷口英樹
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Organ Biology
• [図書] Novel strategies for liver therapy using stem cells. Gut, 2014 3ページ 11.Takebe T, Taniguchi (2014)
  • 著者名/発表者名: Rashid T, Takebe T, Nakauchi H
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Clinical Pharmacology Therapeutics
• [図書] ヒトiPS細胞を活用した再生医療の開発戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口英樹、武部貴則
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 消化器外科
• [図書] ヒト代謝性臓器の創出に向けた開発戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口英樹、武部貴則
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 最新医学
• [図書] ヒト臓器の人為的構成に基づく肝細胞の分化誘導 ES・iPS細胞実験スタンダード―再生・創薬・疾患研究のプロトコールと臨床応用の必須知識 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則、関根圭輔、谷口英樹
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Human iPSC-Derived Miniature Organs: A Tool for Drug Studies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T*, Taniguchi H
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Clinical Pharmacology & Therapeutics
• [図書] Novel strategies for liver therapy using stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rashid T, Takebe T, Nakauchi H
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Gut
• [産業財産権] 原始腸内胚葉細胞及びその作製方法 (2014)
  • 発明者名: 武部貴則(40%)、張冉冉(10%)、谷口英樹(50%)
  • 権利者名: 武部貴則(40%)、張冉冉(10%)、谷口英樹(50%)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-248694
  • 出願年月日: 2014-12-08
• [産業財産権] 培養方法及び細胞塊 (2014)
  • 発明者名: 江尻洋子(10%)、谷口英樹(50%)、 武部貴則(40%)
  • 権利者名: 江尻洋子(10%)、谷口英樹(50%)、 武部貴則(40%)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-112959
  • 出願年月日: 2014-05-29