小胞体を起点とする骨軟骨代謝の制御と破綻

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24689058
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 齋藤 敦 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (30580394)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: BBF2H7 / 小胞体ストレス応答 / 軟骨細胞 / Sox9

研究実績の概要

我々が同定した小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の解析を行った。この分子は小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、DNA結合領域であるbZIPドメインを含むN末端側が核内へ移行して転写因子として機能する。BBF2H7欠損マウスは軟骨基質タンパク質の分泌異常を伴う重度の軟骨形成不全を示す。BBF2H7欠損軟骨細胞に転写因子として機能するN末端断片を発現させると軟骨基質タンパク質の分泌異常は改善した。転写因子BBF2H7の軟骨細胞における標的遺伝子のひとつは小胞体-ゴルジ間のタンパク質輸送に必須の因子であるSec23aであり、BBF2H7欠損軟骨細胞ではSec23aの減少によって軟骨基質タンパク質の分泌異常が引き起こされることを見出している。
さらに軟骨細胞におけるBBF2H7の転写制御機構を明らかにするために解析を行った。BBF2H7プロモーター領域内の配列を調べると、Sox9が結合し得るSox-binding siteが存在していた。Sox9は軟骨細胞の分化、成熟を制御するマスター転写因子であり主要な軟骨基質タンパク質である2型コラーゲンの転写を誘導する。初代培養軟骨細胞においてSox9を過剰発現させるとBBF2H7の転写は促進され、ただちにタンパク質へと翻訳された。一連のプロモーターアッセイによって、Sox9がBBF2H7のプロモーター領域に存在するSox-binding siteに直接的に結合してBBF2H7の転写誘導を行っていることが明らかになった。さらにSox9によって引き起こされた2型コラーゲンをはじめとする軟骨基質タンパク質の大量合成が小胞体の負荷を増大させ、生理的な小胞体ストレスを誘発することが分かった。BBF2H7はこの生理的小胞体ストレスに応答して活性化し、大量に合成された軟骨基質タンパク質をスムーズに細胞外へ分泌していることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Master Regulator for Chondrogenesis, Sox9, Regulates Transcriptional Activation ofthe ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2 in Chondrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino, K., Saito, A., Kido, M., Kanemoto, S., Asada, R., Takai, T., Cui, M., Cui, X., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 ページ: 13810-13820
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.543322
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子細胞情報学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/gyoseki.html