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認知・記憶・運動系の制御などの高次脳機能は、中枢神経系の神経細胞によって担われている。したがって、生涯にわたって神経細胞が健全に維持されることは、高次脳機能の維持に必要不可欠である。神経細胞は基本的には自己複製しないため、神経細胞が機能的・構造的に維持されるには、自己を守るための強固な保護システムが必要である。申請者らは、転写因子Nfil3が神経細胞を保護する役割を担い、Nfil3の発現が神経変性を抑制することを見出した。本研究では、Nfil3シグナリングの解析を通じて、Nfil3を基点とした神経保護システムの全容に迫ることを目的とする。これまでに申請者らは、Nfil3の下流因子であるPer2に着目して研究を展開してきた。すなわち、培養神経細胞を神経毒で刺激した際に、Per2の発現レベルが下がること、および、Per2の発現量を変化させた培養神経細胞においては神経毒に対する耐性が変化することを明らかにした。このことは、神経毒に対する神経保護システムにおいて、Per2の発現量が重要な役割を果たしているという可能性を支持するものである。さらに本年度は、Per2の解析をin vivoで実施した。神経保護システムにおけるPer2シグナリングの生理的意義を解析するため、Per2ノックアウトマウスおよびPer2トランスジェニックマウスを入手した。これらマウスとALSモデルマウスを交配させて二重変異マウスを作製し、それぞれのマウスの神経変性疾患の発症時期や進行度への影響を精査した。
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