研究課題
大脳皮質は複数種の神経幹細胞から産生される、様々なSubtypeの神経細胞やグリア細胞によって構成されている。その分化は様々な因子によって厳密に制御されており、本研究課題では形態形成因子であるヘッジホッグ（HH）シグナルに着目した。HHシグナルは神経管や心臓、肺、四肢の形成など様々な器官において、その発生を制御する重要な因子である。大脳皮質の形成においては、神経幹細胞の増殖や生存に関与していることをすでに報告している。本研究課題ではその分化制御メカニズムを明らかにするためにHHシグナルの受容体であるSmoothened（Smo）の発現を大脳皮質原基である終脳背側特異的に抑制するコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作製し、その表現型を解析した。HHシグナルはCyclinD2の発現を制御することによって、神経幹細胞の細胞周期を調節し、神経分化のタイミングを制御していることを見出した。特に、大脳皮質の6b層の形成に重要であり、このcKOマウスでは6b層が低形成になることがドパミンニューロンの前頭前野への投射に異常に関与していることを明らかにした。HHシグナル以外にも、神経幹細胞の分化に影響を与える内分泌撹乱物質を胎児期に曝露させると、大脳皮質の6b層が低形成になり、ドパミンニューロンの投射が減少していることを見出した。この曝露モデルマウスでは新生児期のHyperactiveが確認されている。つまりHHシグナルの異常や胎児期の化学物質曝露が6b層の低形成を誘発する。その形態異常は大脳皮質への神経投射に異常を来たし、新生児期やそれ以降の行動異常を引き起こしている可能性を示した。この研究成果によって、発生期の大脳皮質の組織異常が、記憶・学習異常をはじめとする行動異常を引き起こすメカニズムの一端を明らかにすることができ、健康な妊娠・出産や新生児の神経機能の発達への提言に貢献することが出来た。
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