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2013 年度 実績報告書

脊髄小脳変性症1型へのDNA損傷修復の関与の解析

研究課題

研究課題/領域番号 24700374
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

田村 拓也  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647)

キーワード神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 脊髄小脳失調症1型 / ショウジョウバエ / システム生物学 / 寿命
研究概要

in vivo screeningとIPAネットワーク解析を組み合わせた解析の結果、脊髄小脳失調症1型(SCA1)の病態に関与する遺伝子を特定した。SCA1回復遺伝子を基に構成されたネットワークはHomologous recombinationやnon-homologous end joiningなど、複数のDNA損傷修復経路に関与するものであった。そして、その中心(コア)となる遺伝子がRPA1であることを見出した。また、SCA1の病態をさらに悪化させる遺伝子をもとに構成されたネットワークの中心はチェックポイントキナーゼ1(chk1)であった。
1.RPA1はSCA1モデルショウジョウバエの寿命短縮を回復するばかりでなく、実際にDNA損傷をも回復していた。生化学・組織学的解析の結果、SCA1の原因タンパクである変異型Ataxin1はRPA1と強く結合し、その機能を阻害していることが示唆された。マイクロイラディエーションという手法を用いて観察したところ、変異型Ataxin1を発現する細胞ではDNA損傷に応答したRPA1の損傷部位への集積が阻害されていた。RPA1が損傷部位に集積されないことにより、その後のDNA修復シグナルが伝達されないと考えられた。
2.chk1はSCA1病態を顕著に悪化させたが、正常なショウジョウバエに対しては効果を持たなかった。chk1の阻害剤をSCA1モデルショウジョウバエに投与したところ、寿命の延長が観察された。この事は、chk1がSCA1の病態シグナルを伝える分子であることを示唆している。また、SCA1の治療戦略の一端を示した結果でもある。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (7件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1.2014

    • 著者名/発表者名
      Barclay SS, Tamura T, Ito H, Fujita K, Tagawa K, Shimamura T, Katsuta A, Shiwaku H, Sone M, Imoto S, Miyano S, Okazawa H.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet.

      巻: 23(5) ページ: 1345-64

    • DOI

      10.1093/hmg/ddt524

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA damage repair in multiple polyglutamine diseases.2013

    • 著者名/発表者名
      1. Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Sone, M., Yoshida, C., Katsuno, M., Eishi, Y., Murata, M., Taylor, JP., Wanker, EE., Kono, K., Tashiro, S., Sobue, G., La, Spada, AR., and Okazawa, H.
    • 雑誌名

      Nature Commun.

      巻: 4 ページ: 1816

    • DOI

      10.1038/ncomms2828

    • 査読あり
  • [学会発表] 脊髄小脳失調症1型における複製依存的DNA修復の関与2014

    • 著者名/発表者名
      田村 拓也、岡澤 均
    • 学会等名
      運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班 平成25年度班会議
    • 発表場所
      都市センターホテル
    • 年月日
      20140108-20140109
  • [学会発表] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全2013

    • 著者名/発表者名
      藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      20131203-06
  • [学会発表] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する2013

    • 著者名/発表者名
      藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、岡澤均
    • 学会等名
      第32回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      キッセイ文化ホール・松本市総合体育館
    • 年月日
      20131108-10
  • [学会発表] 神経変性疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオインフォマティック解析2013

    • 著者名/発表者名
      田村拓也
    • 学会等名
      第六回高次分子機能研究会
    • 発表場所
      軽井沢ホテル
    • 年月日
      20130917-19
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症1 型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;in vivo screeningによる解析2013

    • 著者名/発表者名
      田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
    • 学会等名
      第54回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      20130529-20130601
  • [学会発表] 脊髄小脳失調症1型の病態を制御するDNA損傷修復機構

    • 著者名/発表者名
      8. 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
    • 学会等名
      第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学
  • [学会発表] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全

    • 著者名/発表者名
      9. 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
    • 学会等名
      第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学
  • [備考] 複数の神経変性疾患にまたがる共通病態(シグナル)を解明

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/press-release/20130508/

  • [備考] 脊髄小脳失調症の病態を制御する遺伝子を発見

    • URL

      http://www.jst.go.jp/pr/announce/20131031/index.html

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公開日: 2015-05-28  

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