運動で誘導される小胞体からのｅＩＦ２αリン酸化の骨格筋機能制御における役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24700698
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 三宅 雅人 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 助教 (30588976)
• キーワード: 小胞体ストレス / 骨格筋 / 肥満 / エネルギー消費 / 褐色脂肪 / 臓器連関 / アミノ酸代謝

研究概要

本研究の目的は小胞体の内部環境の変化（小胞体ストレス）に適応するための応答シグナルのうちPERK-eIF2αリン酸化シグナルの骨格筋における役割を明らかにすることである。
昨年度までに作製したPERKシグナル活性化トランスジェニックマウス（TGマウス）において食事性肥満に抵抗性を持っていることが観察されたことから本年度はその分子メカニズムの解明を試みた。
まず、野生型マウスとTGマウスの骨格筋においてマイクロアレイ解析を行い発現変化している遺伝子の同定を試みた。過去の培養細胞での報告と一致してTGマウスにおいてアミノ酸代謝、特にシステイン代謝経路を触媒する酵素の遺伝子発現が上昇していた。また、肥満軽減作用をもつ内分泌ホルモンFgf21の発現がTGマウスで上昇していた。Fgf21は、褐色脂肪細胞での熱産生関連遺伝子の発現を上昇させることが知られており、昨年度に得られた結果と一致しているためさらにPERK経路によるFgf21遺伝子発現制御のメカニズムを解析した。その結果、PERK経路の下流転写因子として知られているAtf4がFgf21のプロモーター領域に結合し発現制御していることをルシフェラーゼアッセイ法とクロマチン免疫沈降法から明らかにした。さらにFgf21は小胞体ストレスの誘導によって発現上昇し、Atf4を欠損したマウス胎児繊維芽細胞においては発現上昇がほとんど見られなくなることから小胞体ストレスによるPERK-eIF2αリン酸化-ATF4という経路がFgf21発現制御に重要であることがわかった。
以上のことから、骨格筋におけるPERK-eIF2αリン酸化シグナルは骨格筋においてはアミノ酸代謝を変化させ、一方で内分泌ホルモンFgf21発現を誘導し褐色脂肪細胞でのエネルギー消費を亢進させて肥満を防ぐことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of myostatin on chemokine expression in regenerating skeletal muscle cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki S, Miyake M, Hayashi S, Watanabe H, Nagasawa Y, Terada S, Watanabe K, Ohwada S, Kitazawa H, Rose MT, Aso H.
  • 雑誌名: Cells, tissues, organs. 巻: 198 ページ: 66-74
  • DOI: 10.1159/000351462
  • 査読あり
• [学会発表] 骨格筋における小胞体ストレスなどによるeIF2αリン酸化は全身のエネルギー消費を増加させて肥満を抑制する
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、野村明利、高原一菜、小倉淳、佐藤亮祐、倉橋清衛、親泊美帆、井上寛、親泊政一
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル（熊本県熊本市）
• [学会発表] eIF2α Phosphorylation in Skeletal Muscle Increases FGF21 Expression as a Myokine and Prevents Diet-Induced Obesity by Increasing Energy Expenditure
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Nomura A, Ogura A, Takahara K, Kurahashi K, Sato R, Oyadomari M, Inoue H, Oyadomari S.
  • 学会等名: American Diabetes Association 73th Scientific Sessions
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago, Illinois, USA)
• [学会発表] 骨格筋における小胞体ストレスなどによるeIF2αリン酸化はFgf21を介したエネルギー消費の増加によって食事性肥満を防ぐ
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、野村明利、小倉淳、高原一菜、佐藤亮祐、倉橋清衛、親泊美帆、井上寛、親泊政一
  • 学会等名: 第31回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: ゆふいん山水館（大分県由布市）
• [学会発表] 骨格筋での小胞体ストレスなどからのeIF2αリン酸化はFgf21発現を誘導しエネルギー消費の増加によって食事性肥満を防ぐ
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、野村明利、小倉淳、高原一菜、佐藤亮祐、倉橋清衛、親泊美帆、井上寛、親泊 政一
  • 学会等名: 第８６回生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] 小胞体ストレスなどにより活性化されるeIF2αリン酸化シグナルによる骨格筋機能調節
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、野村明利、高原一菜、小倉淳、佐藤亮祐、倉橋清衛、親泊美帆、井上寛、親泊政一
  • 学会等名: 第8回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 金沢大学（石川県金沢市）
• [備考] 徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター生体機能分野
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dmb/DMB/homu.html