新規に同定された変異型ＭＩＴＦは、がん特異的機能を有しているのか？

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24700971
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 横山 悟 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (90613498)
• キーワード: 悪性黒色腫 / がん遺伝子 / MITF

研究概要

悪性黒色腫は、日本でも近年増加傾向にある悪性腫瘍であり、転移が見つかった患者の５年生存率が低いこと（StageIII-50%, IV-10%以下）、化学療法、放射線治療が効きにくいことから、新規治療法の開発が重要である。
申請者らは、家族性悪性黒色腫の原因遺伝子として新たに転写因子MITFを同定した。しかし、新規同定された変異型MITF（E318K）
と野生型MITFにおける機能の違いについては、未だ理解されていない。
平成２４年度は、新規に同定された変異型MITFの機能を明らかにする目的で、その標的遺伝子の探索を行なった。その過程において野生型MITFの新規標的遺伝子として、抗アポトーシス遺伝子BCL2A1を同定し、その発現がBRAF変異特異的分子標的薬であるPLX4720への耐性
機構に関与することを明らかにした。
平成２５年度においては、Resveratrolがヒト悪性黒色腫の細胞増殖を抑制することを明らかにした。また、ヒト悪性黒色腫で変異が同定されたRAC1が、肺がんの治療標的となりうるという結果を得ている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画でMITFの野生型、変異型の機能を比較するという目的をもって研究を進めているが、残念ながら興味深い結果が得られていないのが現実である。しかし、野生型の標的としてBCL2A1を同定したことから、現在BCL2A1を標的とする薬剤の探索など新たな研究も進んでいる。また、悪性黒色腫の治療標的にもなりうるRAC1の研究も進んでおり、十分な結果が得られていると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後も野生型、変異型のMITFの機能の差異を明らかにすることを目的に、研究を進めて生きたい。またBCL2A1、RAC1に関わる研究についても推進していきたいと考えている。

次年度の研究費の使用計画

特になし
次年度の研究計画に合わせて使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Piperine Enhances the Efficacy of TRAIL-based Therapy for Triple-negative Breast Cancer Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abdelhamed S, Yokoyama S, Refaat A, Ogura K, Yagita H, Awale S, Saiki I.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 34 ページ: 1893-1899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal-transitioned cancer cells instigate the invasion of epithelial cancer cells through secretion of WNT3 and WNT5B. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Hayakawa Y, Sakurai H, Saiki I, Yokoyama S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1111/cas.12336
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38-Mediated phosphorylation of Eps15 endocytic adaptor protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhou Y, Tanaka T, Sugiyama N, Yokoyama S, Kawasaki Y, Sakuma T, Ishihama Y, Saiki I, Sakurai H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.11.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procyanidin C1 from Cinnamomi Cortex inhibits TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition in the A549 lung cancer cell line. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kin R, Kato S, Kaneto N, Sakurai H, Hayakawa Y, Li F, Tanaka K, Saiki I, Yokoyama S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 43 ページ: 1901-1906
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Berberine enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis in breast cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Refaat A, Abdelhamed S, Yagita H, Inoue H, Yokoyama S, Hayakawa Y, Saiki I.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 6 ページ: 840-844
  • 査読あり
• [雑誌論文] A flavonoid chrysin suppresses hypoxic survival and metastatic growth of mouse breast cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lirdprapamongkol K, Sakurai H, Abdelhamed S, Yokoyama S, Maruyama T, Athikomkulchai S, Viriyaroj A, Awale S, Yagita H, Ruchirawat S, Svasti J, Saiki I.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 ページ: 2357-2364
  • DOI: 10.3892/or.2013.2667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse correlation between Thr-669 and constitutive tyrosine phosphorylation in the asymmetric epidermal growth factor receptor dimer conformation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Shin MS, Sakimura A, Zhou Y, Tanaka T, Kawanishi M, Kawasaki Y, Yokoyama S, Koizumi K, Saiki I, Sakurai H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 ページ: 1315-1322
  • DOI: 10.1111/cas.12225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin-Va contributes to manifestation of malignant-related properties in melanoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Alves CP, Moraes MH, Sousa JF, Pontes CL, Ramão A, Yokoyama S, Trindade DM, Fisher DE, Espreafico EM.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 33 ページ: 2809-2812
  • DOI: 10.1038/jid.2013.218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chrysin overcomes TRAIL resistance of cancer cells through Mcl-1 downregulation by inhibiting STAT3 phosphorylation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lirdprapamongkol K, Sakurai H, Abdelhamed S, Yokoyama S, Athikomkulchai S, Viriyaroj A, Awale S, Ruchirawat S, Svasti J, Saiki I.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 43 ページ: 329-337
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1926
  • 査読あり
• [学会発表] Resveratrol induces apoptosis in melanoma cells via downregulation of survivin expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saiki I., Habibie, Abdelhamed S., Awale S., Hayakawa Y. and Yokoyama S.
  • 学会等名: 8th World Congress on Advances in Oncology and 16th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Greece
  • 年月日: 20131010-20131012
• [学会発表] Identification of plant extracts sensitizing breast cancer cells to TRAIL. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abdelhamed S., Yokoyama S., Lia Hafiyani, Kalauni S.K., Hayakawa Y., Awale S. and Saiki I.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Mesenchymal-transitioned cancer cells instigate surrounding cancer cells to metastasis via secretion of WNT ligands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato S., Yokoyama S., Hayakawa Y. and Saiki I.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] RAC1 inhibitor suppresses gefitinib-resistant NSCLC cell migration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneto N., Kato S., Yokoyama S. and Saiki I.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Resveratrol induces apoptosis in melanoma cells via downregulation of survivin expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Habibie, Abdelhamed S., Awale S., Hayakawa Y., Saiki I. and Yokoyama S.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 桂皮由来のProcyanidin C1によるTGF-依存性上皮間葉転換を抑制する機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金 諒英、加藤真一郎、兼頭直希、櫻井宏明、早川芳弘、李 峰、田中 謙、済木育夫、横山 悟
  • 学会等名: 第30回和漢医薬学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20130831-20130901
• [学会発表] Resveratrol induces apoptosis in melanoma cells via downregulation of surviving expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: , Yokoyama S., Abdelhamed S., Awale S., Hayakawa Y. and Saiki I.
  • 学会等名: Second Makassar International Symposium on Pharmaceutical Science.
  • 発表場所: Indonesia
  • 年月日: 20130321-20130322
• [図書] 生化学 第８５巻 第６号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山 悟
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本生化学会
• [備考] 和漢研 病態生化学 研究業績
  • URL: http://www.inm.u-toyama.ac.jp/pb/gyoseki/index.html