がん発症過程における線維化へのケモカインによる調節機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24700973
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐々木 宗一郎 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (50583473)
• キーワード: ケモカイン / 大腸がん / 線維化 / HB-EGF

研究概要

アゾキシメタン（AOM）投与後の硫酸デキストラン（DSS）反復飲用によって生じる大腸がん発症過程において、種々の炎症性細胞の関与が多数報告されている。ケモカインCCL3ならびにCCL3に対するレセプターであるCCR5遺伝子を欠損マウスにおけるAOM＋DSSによる大腸がん発症過程を検討し、炎症性細胞浸潤以外に線維芽細胞の集積の関与を示唆する結果を昨年度までに得た。本年度はこの分子機構の詳細な解析を行い、以下の結果を得た。
①AOM+DSS処理大腸がん発症モデルで、野生型マウスと比べCCL3欠損またはCCR5欠損マウスにおいて、大腸がん発生数の顕著な減少、大腸内への線維芽細胞の集積減弱、成長因子ヘパリン結合性上皮増殖因子様因子（HB-EGF）の大腸組織での発現減弱がみられた。②大腸がん組織内のI型コラーゲン陽性線維芽細胞がHB-EGFを発現していた。③CCL3は、マウス大腸から分離した線維芽細胞の増殖とHB-EGF発現を誘導した。④AOM+DSS処理後のCCL3欠損マウスに対してHB-EGF遺伝子を過剰発現させたところ、線維芽細胞数の増加を伴わずに、腫瘍形成数が有意に増加した。⑤AOM+DSS処理によって大腸がんが多発している野生型マウスに、CCR5阻害因子であるtRANTES遺伝子発現ベクターを投与すると、線維芽細胞の集積減少・HB-EGFの発現低下とともに、腫瘍形成も減弱した。⑥皮下ならびに盲腸内への大腸がん細胞株接種実験において、野生型マウスに比べてCCR5遺伝子欠損マウスでは腫瘍への線維芽細胞の集積減少と腫瘍形成の減弱がみられた。
以上の結果から、がん発症・進展過程に重要な役割を果たしていると近年考えられている腫瘍関連線維芽細胞（CAF）の集積とHB-EGF産生の誘導を通して、CCL3-CCR5系が大腸がん発症過程のみならず進展過程にも関与していると考えられた。さらに、CCL3-CCR5系を介してCAFを調節することが、大腸がんに対する新たな治療戦略となりうる可能性も示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano R, Baba T, Sasaki S, Tomaru U, Ishizu A, Kawano M, Yamagishi M, Mukaida N.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 44(5) ページ: 1005-1015
  • DOI: 10.1002/eji.201343434.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial Involvement of the CCL3-CCR5 axis-mediated fibroblast accumulation in colitis-associated carcinogenesis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, Shinagawa K, Matsushima K, Mukaida N.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1002/ijc.28779.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific detection of intramitochondrial superoxide produced by either cell activation or apoptosis by employing a newly developed cell-permeative lucigenin derivative, 10,10'-dimethyl-9,9'-biacridinium bis(monomethyl terephthalate). (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamada S, Iwamura M, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 65 ページ: 1005-1011
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.175.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of regular exercise on neutrophil functions, oxidative stress parameters and antibody responses against 4-hydroxy-2-nonenal adducts in middle aged humans. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Matsuura T, Takahashi R, Iwasa T, Watanabe H, Shirai K, Nakamoto H, Goto S, Akita S, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Exerc Immunol Rev. 巻: 19 ページ: 60-71
  • 査読あり
• [学会発表] Crucial involvement of CCL3-CCR5 axis-mediated fibroblast accumulation in colitis-associated carcinogenesis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, and Mukaida N
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] 慢性炎症大腸炎モデルではCCL3/CCR5を介して線維化、癌化が進行する (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木宗一郎、馬場智久、向田直史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [図書] Int. Cancer Targeted Drug Delivery; an Elusive Dream (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N, Sasaki S, Baba T
  • 総ページ数: 711 (97-118)
  • 出版者: Springer Verlag
• [備考] 金沢大学 がん進展制御研究所 分子生体応答研究分野
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/bunsiseitai/JapContent.html