研究課題
神経線維腫症１型（NF1）の原因遺伝子産物Neurofibrominの関わる病態発現機構解明を目的として、NF1発現抑制によるNF1病態モデル細胞を構築し、細胞内異常発現変動分子群を融合プロテオミクスにより網羅的に解析した。約3300種の細胞内発現分子内、NF1発現抑制により、PC12内で特異的に発現が変動する112種の蛋白質を確認した。これらには細胞運動および細胞死調節、細胞分化関連因子群に加えて、新規の腫瘍関連ネットワーク分子の上昇、特にmTOR経路調節因子であるTCTP等が含まれており、これらが総合的に細胞分化異常に関連すると考えられた。そこで、NF1発現に連動する新規分子TCTPを中心とした分子ネットワークに注目し、そのNF1腫瘍内における詳細な機能について検証した。NF1腫瘍で悪性化した腫瘍である悪性末梢神経鞘腫（MPNST）由来の培養細胞内において、NeurofibrominのGTPase activating protein (GAP)-related domain (GRD)の過剰発現、およびMEK、PI3K阻害によってTCTPは有意に発現低下し、mTOR活性によって翻訳レベルで発現調節されることが示唆された。さらに、TCTPの発現抑制および過剰発現によって、NF1腫瘍細胞の生存能、大きさ、およびmTOR経路の活性が有意に減少および上昇することを見出した。また、TCTPを分解誘導させるアーテスネートとmTOR阻害剤であるラパマイシンの併用によってNF1腫瘍細胞の生存能がより効果的に抑制されることを明らかにした。以上の結果から、融合プロテオミクス法によって新規NF1腫瘍関連分子として同定されたTCTPは、mTOR経路と連動してNF1腫瘍形成と悪性化に機能的に関わっていることから、新規病態マーカーおよび治療標的として有用性であることが示唆された。
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