老齢個体におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞による抗腫瘍効果の抑制機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24700994
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 粟井 博丈 (塚本 博丈) 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (10433020)
• キーワード: 免疫老化 / CD4+ T細胞 / IL-6 / Th1

研究概要

本研究課題では、以下の項目について検討し、老齢個体でのCD4+T細胞による抗腫瘍効果減弱に対するIL-6の関与と、その分子機構を明らかにすることを目的とした。
1) 老齢個体でのCD4+T細胞による抗腫瘍効果におけるIL-6の影響と、IFN-gammaの重要性
2) IL-6によるTh1細胞への分化抑制の分子メカニズム
これらの解析の過程で、老齢個体において、がん特異的Th1細胞分化が抑制されることを見出した。さらに、老齢個体におけるIL-6の活性を中和抗体により抑制した場合に、がん特異的なCD4+T細胞におけるIFN-gamma産生能（Th1細胞への分化能）の抑制が解除されることを見出した。このことから、老齢個体では、IL-6シグナルによりCD4+T細胞のTh1分化が抑制されると考えられた。さらに、IFNg産生を抑制されたCD4+T細胞は、腫瘍特異的CD8+T細胞の誘導促進能力が減弱し、老齢個体では効率よくCD8+T細胞が誘導されなかった。その結果CD4+Th1細胞を介した抗腫瘍免疫応答の低下が引き起こされた。以上より、老齢個体においてIL-6シグナルを抑制することは、より効果的な抗腫瘍免疫応答を誘導するための有効な方策の一つであることが示唆された。これらの結果を現在、学術論文として発表する準備を行っている。今後は、IL-6を指標とした免疫療法感受性を有する高齢者の判別、さらにT細胞機能低下の是正のための標的として、IL-6の活性抑制をがん免疫療法へ応用することを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] LY6K-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor: Identification of LY6K long peptide encompassing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M. Irie A., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Daigo Y., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CDCA1 long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: CDCA1-specific CD4+ T-cell immunity in cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Yoshimura S., Osawa R., Kuroda Y., Hirayama M., Hamada A., Jono H., Irie A., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 134 ページ: 352-366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid-derived suppressor cells attenuate TH1 development through IL-6 production to promote tumor progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nishikata R, Senju S, and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Cancer. Immunol Res. 巻: 1 ページ: 64-76
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad H, Fujiwara Y, Takemura K, Ohnishi K, Ikeda T, Tsukamoto H, Mizuta H, Nishimura Y, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 巻: 57 ページ: 1046-1054
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of HLA-DR4 transgenic mice for the identification of CD4+ T cell epitopes of tumor-associated antigens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yatsuda J., Irie A., Harada K., Michibata Y., Tsukamoto H., Senju S., Tomita Y., Yuno A., Hirayama M., Abu Sayem M., Takeda N., Shibuya I., Sogo S., Fujiki F., Sugiyama H., Eto M. and Nishimura Y.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8 ページ: e84908
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: KIF20A-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M., Irie A., Kawahara K., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 15 ページ: 4508-4520
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0197
  • 査読あり
• [学会発表] 担癌個体で増加する可溶性IL-6Rは、腫瘍特異的TH1細胞の分化抑制を介して腫瘍を増大させる (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Matsumura K, Senju S and Nishimura Y
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉市 幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Myeloid-derived suppressor cells attenuate Th1 development through IL-6 production to promote tumor progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Senju S and Nishimura Y
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: イタリア ミラノ
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] 担癌個体で増加する可溶性IL-6Rは、 腫瘍特異的Th1細胞の分化抑制を介して腫瘍増大に寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈、千住 覚、西村 泰治
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 山口県宇部市 ANAクラウンプラザホテル
  • 年月日: 20130703-20130705
• [図書] Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)によるTh1細胞の抑制機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈
  • 総ページ数: In press
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 腫瘍免疫の最前線： T細胞を介した抗腫瘍免疫応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈, 西村 泰治
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社