肺がんにおけるＦＯＸＱ１高発現による分子標的薬を含む化学療法の効果予測

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24701037
• 研究種目: 若手研究(B)
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 金田 裕靖 近畿大学, 医学部, 講師 (50351599)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 化学療法 / 抗がん剤耐性 / EMT

研究概要

抗がん剤耐性メカニズムの研究として、最も予後不良な悪性腫瘍のひとつで、かつ有効な抗がん剤治療が少ない肺がんにおける抗がん剤耐性メカニズムの解明に対し細胞株を用いて行い、FOXQ1遺伝子は肺がん細胞株(H1299)においても高発現している遺伝子であることが確認できた。FOXQ1高発現により抗がん剤によるアポトーシス耐性が誘導されることも確認できた。大腸がんで高発現しているFOXQ1の機能が肺がんにおいても同じ機能を有していることが確認出来、肺がんにおけるFOXQ1高発現が抗がん剤耐性に関与していることが示唆された。肺がん細胞株にFOXQ1遺伝子を高発現させるとVEGFが高発現することも見出せ、FOXQ1高発現がVEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが確認できた。マウスを用いた研究では、FOXQ1高発現により腫瘍増殖能亢進作用があることが示された。
以上より、肺がん細胞株におけるFOXQ1高発現の機能解析では、肺がん細胞におけるFOXQ1高発現は、抗がん剤によるアポトーシス耐性を誘導、VEGFの発現を誘導、VEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺がん細胞におけるFOXQ1高発現の機能解析において、肺がん細胞にFOXQ1を過剰発現させ増殖能、浸潤能、アポトーシス作用への影響を検討し、FOXQ1高発現により抗がん剤によるアポトーシス耐性が誘導されておりFOXQ1高発現が抗がん剤耐性に関与していること、FOXQ1遺伝子を高発現させるとVEGFが高発現すること、FOXQ1高発現がVEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していること、マウスを用いた研究では、FOXQ1高発現により腫瘍増殖能亢進作用があることが示され、肺がん細胞におけるFOXQ1高発現は、抗がん剤によるアポトーシス耐性を誘導、VEGFの発現を誘導、VEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが示された。以上より、当初計画していた肺がん細胞におけるFOXQ1遺伝子の高発現の機能解析が行えている。

今後の研究の推進方策

肺がんの臨床検体を用いたFOXQ1の発現の測定と高発現の頻度を明らかにする。
当院で診断された非小細胞肺がん症例の臨床検体を用いてがん細胞のmRNAを抽出し、これを試料としてFOXQ1の発現を測定してFOXQ1の発現レベルを検討する。また、各肺がん症例の正常肺組織と肺がん組織のペアサンプルを用いてFOXQ1の発現量を比較検討する。FOXQ1の発現量はreal time RT-PCRを用いてmRNAレベルで発現量を定量化する。またVEGFの発現量も同様に定量化し、FOXQ1の発現量との相関性を検討する。パラフィン包埋ブロックの病理スライドからのmRNA抽出し、real time-RT PCRで発現量を測定する。
FOXQ1の発現量と患者背景因子である生存期間や治療効果等との相関解析を行う。この解析を通してFOXQ1発現のバイオマーカーとしての有用性を検討し、最終的に臨床試験において検証価値があるかを判断する。
FOXQ1の発現と肺がんの化学療法 (分子標的薬を含む)に対する治療効果および予後との相関解析を行う。臨床検体を用いて測定されたFOXQ1の発現と測定に用いた検体の患者背景因子(性別、年齢、全身状態、喫煙歴、病期、EGFR遺伝子変異の有無、治療効果、生存期間)をもとに、FOXQ1の発現と抗がん剤やEGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療効果、予後等との相関解析を行う。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

研究成果

• [雑誌論文] Activation of HER family signaling as a mechanism of acquired resistance to ALK inhibitors in EML4-ALK-positive non-small cell lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanizaki J, Okamoto I, Okabe T, Sakai K, Tanaka K, Hayashi H, Kaneda H, Takezawa K, Kuwata K, Yamaguchi H, Hatashita E, Nishio K, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18(22) ページ: 6219-6226
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mass spectrometry-based assay for diagnosis of EML4-ALK-positive non-small cell lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Okamoto I, Takezawa K, Hirashima T, Kaneda H, Takeda M, Matsumoto K, Kimura H, Fujita Y, Nakagawa K, Arao T, Nishio K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7(5) ページ: 913-918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of duloxetine for cancer patients with neuropathic pain non-responsive to pregabalin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka H, Makimura C, Koyama A, Otsuka M, Okamoto W, Fujisaka Y, Kaneda H, Tsurutani J, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32(5) ページ: 1805-1809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of docetaxel in a patient with non-small cell lung cancer undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Okamoto I, Nakagawa K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7(3) ページ: 621-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked response to both S-1 and pemetrexed in a patient with echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase-positive lung adenocarcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Okamoto I, Sakai K, Tanizaki J, Takeda M, Nishio K, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Acta Oncol 巻: 51(7) ページ: 942-944
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRPX2 is a novel chondroitin sulfate proteoglycan that is overexpressed in gastrointestinal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Arao T, Tamura D, Aomatsu K, Furuta K, Matsumoto K, Kaneda H, Kudo K, Fujita Y, Kimura H, Yanagihara K, Yamada Y, Okamoto I, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(1) ページ: e27922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated analysis of whole genome exon array and array-comparative genomic hybridization in gastric and colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuta K, Arao T, Sakai K, Kimura H, Nagai T, Tamura D, Aomatsu K, Kudo K, Kaneda H, Fujita Y, Matsumoto K, Yamada Y, Yanagihara K, Sekijima M, Nishio K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(2) ページ: 221-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aza-derivatives of resveratrol are potent macrophage migration inhibitory factor inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Islam R, Sakai K, Kaneda H, Kudo K, Tamura D, Aomatsu K, Nagai T, Kimura H, Matsumoto K, de Velasco MA, Arao T, Okawara T, Nishio K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 30(5) ページ: 1878-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome and trastuzumab. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Okamoto I, Satoh T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 30(4) ページ: 1766-1767
  • 査読あり
• [学会発表] Phase I study of ombrabulin , a vascular disrupting agent (VDA) in Japanese patients with advanced solid tumors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Kurata T, Fujisaka Y, Hayashi H, Tanaka K, Kaneda H, Nakagawa K, Yokota T, Boku N, Yamamoto N.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Antitumor action of the MET tyrosine kinase inhibitor crizotinib in gastric cancer positive for MET amplification. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto W, Okamoto I, Arao T, Sakai K, Okamoto K, Kawakami H, Kaneda H, Nishina S, Tsurutani J, Kurata T, Yanagihara K, Nishio K, and Nakagawa K.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Activin-A directly inhibits vascular endothelial cell growth via TGF-β dependent signal pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Arao T, Tanaka K, Matsumoto K, Kimura H, Nagai T, Fujita Y, de Velasco MA, Yamada Y, Okamoto I, Nakagawa K, and Nishio K.
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20120728-20120728
• [学会発表] A phase III study comparing amrubicin and cisplatin (AP) with irinotecan and cisplatin (IP) for the treatment of extended-stage small cell lung cancer (ED-SCLC): JCOG0509. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Kotani Y, Satouchi M, Ando M, Yamamoto N, Ichinose Y, Ohe Y, Nishio M, Hida T, Takeda K, Kudoh S, Minato K, Shibata T, and Tamura T.
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20120726-20120728
• [学会発表] Overexpression of FOXQ1 is important factor in tumorigenecity and tumor growth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Arao T, Tanaka K, Matsumoto K, Kimura H, Nagai T, Sakai K, Fujita Y, de Velasco MA, Yamada Y, Tsurutani J, Okamoto I, Nakagawa K, and Nishio K.
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20120726-20120728
• [学会発表] Chemotherapy with CPT-11 after gemcitabine failure in patients with advanced pancreatic cancer.
  • 著者名/発表者名: Kaneda H, Ueda S, Kawakami H, Tanizaki J, OkamotoK, Makimura C, Tanaka K, Matsuoka M, Okamoto W, Shimizu T, Fujisaka Y, Nishina S, Miyazaki M, Tsurutani J, Kurata T, Okamoto I, Nakagawa K.
  • 学会等名: 14th World Congress of Gastorientestinal Cancer
  • 発表場所: スペイン バルセロナ
• [学会発表] Second-line chemotherapy with S-1 after cisplatin and gemcitabine failure in patients with advance biliary tract cancer.
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Kawakami H, Okamoto W, Nishina S, Kudo T, Makimura C, Kiyota H, Tanaka K, Kaneda H, Fujisaka Y, Miyazaki M, Tsurutani J, Okamoto I, Kurata T, and Nakagawa K.
  • 学会等名: 14th World Congress of Gastorientestinal Cancer
  • 発表場所: スペイン バルセロナ