研究課題
がん抑制遺伝子であるLKB1のクロマチン制御における機能解析と、放射線・抗がん剤に対する感受性を検討した。その結果、LKB1が放射線・抗がん剤などでDNA二重鎖切断を生じさせたときに、DNA二重鎖切断部位でヒストンH2BのS36をリン酸化し、クロマチンリモデリング因子であるSWI/SNF複合体のDSB末端へのリクルートを促すことを見出した。さらにはDNA二重鎖切断末端に結合し修復を行うKU蛋白のDNA二重鎖切断末端への結合を促すことが明らかになった。またLKB1の下流で機能していると考えられているAMPK2も、LKB1に依存してDNA二重鎖切断にリクルートして来ることが明らかになり、さらに上記のLKB1と同様の機能をしていることを明らかにした。LKB1は核内でもAMPK2と共に機能していると考えられる。LKB1のノックダウン細胞では染色体の分断・異常染色体の形成が増加することから、LKB1は染色体安定性に関わる事を明らかにした。このことから、今回明らかにしたLKB1の新たな機能は、LKB1ががん細胞で高頻度に欠損している原因の一つである可能性がある。また、LKB1のノックダウン細胞ではDNA二重鎖切断を生じる放射線・抗がん剤に感受性になることから、LKB1欠損がん細胞ではこのような治療法が治療の選択の一つとして期待される。この結果を論文として発表した（Oncogene in press)。
1: 当初の計画以上に進展している
既に申請した内容をほぼ完了し、論文を作成した。論文はOncogeneにアクセプトされ、発表予定である。
私はLKB1とクロマチンリモデリング・DNA二本差切断修復と細胞がん化に関する当初の予定の実験計画をほぼ達成した。しかし、LKB1はクロマチンリモデリング・DNA二本差切断修復と細胞がん化において、さらなる重要な機能を担っている可能性が十分考えられる。そこで、さらにLKB1はクロマチンリモデリング・DNA二本差切断修復と細胞がん化のメカニズムの解明と新たな治療の開発の可能性をめざし研究を行う予定である。
該当なし
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Oncogene
巻: in press ページ: in press
10.1038/onc.2013.125.
放射線生物研究
