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申請者は転写因子として知られる核内受容体の新たな機能として、リガンド依存的な標的基質特異的なタンパク分解機能を見出してきた。本研究では、エストロゲン受容体ERをモデルとしたリガンド依存性分解基質の同定を目的とした。さらに、同定基質の機能解析を足がかりとし、新たなエストロゲン作用点の解明を試みた。
多岐に渡るエストロゲン作用のうち、本研究では子宮内膜や乳癌において顕著であるエストロゲン依存性細胞増殖促進作用に着目した。これまでの研究過程において、エストロゲンがG1/S期以外の細胞周期制御、特に転写機能が低下している細胞分裂期制御に関与する可能性を見出している。そこで、これまでに同定した基質候補因子群の中から、細胞周期のkey reulatorであるサイクリンタンパクに特化して解析を行った。
その結果、細胞内においてサイクリンタンパクがユビキチン・プロテアソーム経路を介してエストロゲン依存的なタンパク分解制御を受けることを見出した。また、ER及びERとパートナーとなるユビキチンE3 リガーゼと共にサイクリンタンパクをin vitro ubiqutinnation assayに供したところ、確かにサイクリンがエストロゲン依存的なユビキチン化基質であることが示された。
当該タンパクの分解は細胞分裂期からの脱出と言う点で細胞周期／増殖に必須であることから、エストロゲン依存性細胞増殖におけるこれらの作用機序の関連性を検討した。その結果、ERの機能阻害において分裂期の停滞が確認された。以上より、エストロゲンの新たな作用機構として、タンパク分解機能を介した細胞周期制御機構を見出した。
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