| 研究概要 |
肝硬変における鉄代謝障害の分子メカニズムを解明するために，肝硬変モデルラットを作製し，解析した．モデルラットは，当研究室で確立されたプロトコール（J Toxicol Pathol. 15: 19－29, 2002）に従い，チオアセトアミドの反復腹腔内投与（100 mg/kg体重，最大25週間）により作製した．肝硬変の進展に伴う鉄代謝関連分子の変化を調べるため，肝臓および血清を経時的に採材した．得られたサンプルを用いて，病理組織学的解析，生化学的解析（血清鉄，肝鉄含有量）および分子生物学的解析（RNA，蛋白）を実施した．本モデルでは，投与開始後5週から小葉中心性線維化が認められ，15週以降は偽小葉形成を伴う重篤な肝硬変の病態を呈していた．肝硬変の進展に伴って，15週から血清鉄および肝臓鉄の上昇が認められた．肝硬変の病巣内では，偽小葉を形成する肝細胞および線維化部位のマクロファージに鉄蓄積が観察され，肝鉄過剰症（hepatic iron overload）が生じていることが示された．各種鉄代謝関連分子の発現解析により，肝硬変の進展期である15週から，鉄代謝のcentral regulatorであるhepcidinの発現抑制が認められた．このhepcidinの発現抑制と一致して，炎症性シグナル経路の1つであるIL6-Stat3系の不活性化が観察された．以上の結果から，肝硬変の進展期に生じる鉄過剰症の背景には，hepcidinの誘導障害が関与している可能性が示唆された．
|
