研究課題
オリゴアデニル酸合成酵素(OAS)は、ウイルス感染時などにインターフェロンによって誘導され、RNA分解カスケードによりウイルスの排除を促進する。近年の研究によりマウスのOas1bはフラビウイルスの感染に特異的な抵抗性を示す因子であることが知られている。申請者はこれまでの研究で、ダニ媒介性フラビウイルスであるダニ媒介性脳炎ウイルス（TBEV）の強毒株と弱毒株の比較解析を行うことで、マウスモデルにおいて強毒株はOas1bによるフラビウイルス特異的な抵抗性を乗り越えて体内で増殖して強い病原性を示すことを明らかにしてきた。当該年度は、このTBEVの強毒株と弱毒株の病原性の相違に関わるウイルス側の要因を同定するために、リバースジェネティクス法による解析を行った。両株の間で遺伝子を組み替えたキメラウイルスを作製し、それらをマウスモデルに接種したところ、強毒株における強い病原性には複数のウイルス因子が関与していることが明らかになった。その中でも、ウイルスタンパクをコードしない3'非翻訳領域が最も強く病原性に影響を与えていることが明らかになった。解析を進めたところ、哺乳動物の細胞における継代・適応により生じたと推察される3'非翻訳領域の可変領域内の欠損により、病原性が大きく上昇することが示された。この欠損は培養細胞レベルでの増殖性には影響しておらず、脳内での増殖性に大きく影響を与え、また脳内での炎症反応を強く誘発することが示された。今回示された3'非翻訳領域の可変領域内の欠損は、ウイルス由来ノンコーディングRNAの産生に関わっているとされ、宿主の自然免疫応答にも影響を与えることが示唆されているため、今後これに焦点を当てて解析することにより、フラビウイルス抵抗性遺伝子による病態発現回避機構の詳細が明らかになることが期待される。
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