新規アルツハイマー病診断マーカー候補ｐ３－Ａｌｃの解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790062
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 羽田 沙緒里 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (40581012)
• キーワード: アルツハイマー病

研究概要

アルツハイマー病（AD）の大部分を占める孤発性ADの発症機構には未解明な点が多く残されている。家族性ADの発症には、原因遺伝子の変異によるAβ42の産生量・量比の増加が関与していると考えられるが、Aβ42は凝集性が高く、Aβの生体内における正味の質的・量的変化を捉えるのは難しいという問題点がある。私は孤発性AD患者にもおいてもγセクレターゼ切断変化が起こっているのではないかと考え、これを検証するためにAβの前駆体タンパク質APP以外のγセクレターゼ基質であるAlcadein（Alc）の切断産物p3-Alcを解析した。p3-AlcはAβとは異なり凝集性が低く、生体内においてもγセクレターゼの切断機能変化を捉えられるペプチドである。本研究では孤発性AD患者の脳脊髄液および血液中のp3-Alcの定量解析を行った。その結果、発症メカニズムが多様である孤発性AD患者において、一定数の患者ではγセクレターゼ切断機能変化が起こっていることを示唆するデータを得られた。
本研究によって、遺伝子変異を持たない孤発性ADに患者でもγセクレターゼの機能変化が起こり、それが発症に関わる患者がいる可能性があることがわかった。また発症の初期段階からp3-Alcが質的にも量的にも変化することや、治療薬の有無によっても量的に変化したことから、p3-Alcは発症メカニズムの解明のためのツールだけではなく、γセクレターゼによる切断変化が起こっている患者を捉えられることから新規診断マーカーや治療薬選択のためのマーカーとしても有力であり、また p3-Alc値の定量・定性によってAD発症予備群を検出できる可能性も示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Increased levels of plasma p3-Alcα35, a major fragment of Alcadeinα by γ-secretase cleavage, in Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Omori, C., Kaneko, M., Nakajima, E., Akatsu, H., Waragai, M., Maeda, M., Morishima-Kawashima, M., Saito, Y., Nakaya, N., Taru, H., Yamamoto, T., Asada, T., Hata S., Suzuki T., J-ADNI
  • 雑誌名: Jounal of Alzheimer's Disease 巻: 39 ページ: 861-870
  • DOI: 10.3233/JAD-131610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of SPM8 plus DARTEL (VSRAD) combined with magnetic resonance spectroscopy as adjunct techniques for screening and predicting dementia due to Alzheimer's disease in clinical practice (2014)
  • 著者名/発表者名: Waragai, M., Hata, S., Suzuki, T., Ishii, R., Fujii, C.,Tokuda, T., Arai, A., Ohrui, T., Higuchi, S., Yoshida, M., Igarashi, K., Moriya, M., Iwai, N., Uemura, K.
  • 雑誌名: Jounal of Alzheimer's Disease 巻: In press ページ: In press
  • DOI: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of intramembrane cleavage of Alcadeins by γ-secretase (2013)
  • 著者名/発表者名: Piao, Y., Kimura, A., Urano, S., Saito, Y., Taru, H., Yamamoto, T., Hata, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e62431
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062431
  • 査読あり
• [学会発表] p3-Alc peptide in the CSF and plasma of sporadic Alzheimer’s disease patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Konno, T., Urakami, K., Ikeuchi, T., Akatsu, H., Suzuki, T.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center (USA)
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Expression of novel function of Alcadein intracellular domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sobu, U., Takei, N., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: y for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center (USA)
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Phosphorylation of APP is not involved in the regulation of APP anterograde transport by kinesin-1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting, Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center (USA)
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] アルツハイマー病患者における血中ｐ３－Ａｌｃα解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金子窓香、大森智織、前田雅弘、赤津裕康、藁谷正明、中島悦子、朝田隆、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第3回 日本認知症予防学会 学術集会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ （新潟）
  • 年月日: 20130927-20130929
• [学会発表] Function of Alcadein and its metabolite, p3-Alc (2013)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] APPとAlcadein代謝におけるApolipoprotein Eの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村彩乃、羽田沙緒里、道川誠、鈴木利治
  • 学会等名: 第18回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪）
  • 年月日: 20130816-20130817
• [学会発表] Quantitative alteration of p3-Alc peptides in CSF of Alzheimer’s disease patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Omori, C., Kaneko, M., Waragai, M., Urakami, K., Taniguchi, M., Ikeuchi, T., Akatsu, H., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center (USA)
  • 年月日: 20130713-20130718
• [学会発表] Neuron-specific phosphorylation of APP: The roles in APP metabolism and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Matsushima, T., Saito, Y., Taru, H., Hata, S.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center (USA)
  • 年月日: 20130713-20130718
• [学会発表] Quantification of plasma p3-Alcα35 with C-terminal end- specific sELISA system (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneko,M., Omori, C., Maeda, M., Akatsu, H., Waragai, M., Nakajima, E., Asada, T., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center (USA)
  • 年月日: 20130713-20130718
• [備考] 北海道大学薬学部 神経科学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html