トランスサイレチン細胞外分泌抑制を標的としたアミロイドニューロパチー治療薬の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790079
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐藤 卓史 熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (70555755)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイド / 小胞体 / 小胞体関連分解 / 化合物スクリーニング / 薬理学

研究概要

家族性アミロイドポリニューロパチーの新規治療薬の開発を最終目的とし，「変異トランスサイレチン (TTR) の特異的細胞外分泌抑制および細胞内クリアランスの促進」を可能にする小胞体内TTR四量体形成阻害剤の創薬シーズの探索を行った．バーチャルスクリーニングにより約250万種類の化合物から候補化合物を選別し，TTR分泌抑制能を示す2種類の化合物（うち1種類は四量体形成阻害能を示す）を同定した．また，低分子化合物ライブラリーを用いた候補化合物の探索を行うためのTTRの四量体形成能を評価するハイスループットスクリーニング系を構築した．

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of post-translational N-glycosylation by HRD1 that controls the fate of ABCG5/8 transporter (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shuto T, Sato T, Kaneko M, Takada T, Suico MA, Cyr DM, Suzuki H, Kai H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 4258
  • DOI: 10.1038/srep04258.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor activation through its accumulation in lipid rafts by mild electrical stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Morino-Koga S, Yano S, Kondo T, Shimauchi Y, Matsuyama S, Okamoto Y, Suico MA,Koga T, Sato T, Shuto T, Arima H, Wada I, Araki E, Kai H
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 228(2) ページ: 439-46
  • DOI: 10.1002/jcp.24149.
  • 査読あり
• [雑誌論文] STT3B-Dependent Posttranslational N-Glycosylation as a Surveillance System for Secretory Protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sako Y, Sho M, Momohara M, Suico MA, Shuto T, Nishitoh H, Okiyoneda T, Kokame K, Kaneko M, Taura M, Miyata M, Chosa K,Koga T, Morino-Koga S, Wada I, Kai H
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 47(1) ページ: 99-110
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.04.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild electrical stimulation and heat shock ameliorates progressive proteinuria and renal inflammation in mouse model of Alport syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Kai Y, Fukuda R, Morino-Koga S, Suico MA, Koyama K, Sato T, Shuto T, Kai H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(8) ページ: 43852
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043852.
  • 査読あり
• [学会発表] The endoplasmic reticulum-oriented drug development for familial amyloid polyneuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Chosa K, Yamakawa R, Sato T, Yokoyama T, Mizuguchi M, Suico MA, Shuto T, Kai H
  • 学会等名: ASCB Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20131214-18
• [学会発表] The endoplasmic reticulum-oriented drug development for transthyretin familial amyloid polyneuropathy. IXth International Symposium on Familial Amyloidotic (2013)
  • 著者名/発表者名: Chosa K, Yamakawa R, Sato T, Yokoyama T, Mizuguchi M, Suico MA, Shuto T, Kai H
  • 学会等名: Polyneuropathy
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 20131110-13
• [学会発表] 翻訳後N型糖鎖修飾を介した小胞体品質管理機構による家族性アミロイドーシスの発症性制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤卓史,庄美里,スイコメリーアン,首藤剛,甲斐広文
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] 異常な構造を持つ分泌タンパク質の新たな小胞体品質管理機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 庄美里,佐藤卓史,帖佐圭佑,山川瑠斐子,スイコメリーアン,首藤剛,甲斐広文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 変異トランスサイレチンの翻訳後N型糖鎖修飾の意義とその制御因子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 庄美里,佐藤卓史,西頭英起,小亀浩市,金子雅幸,和田郁夫,メリーアンスイコ,首藤剛,甲斐広文
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] 変異トランスサイレチンの翻訳後N型糖鎖修飾の意義とその制御因子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 庄美里,佐藤卓史,スイコメリーアン,首藤剛,和田郁夫,甲斐広文
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20121208-09
• [学会発表] STT3B-dependent posttranslational N-glycosylation as a surveillance system for secretory protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Kai H, Sato T, Sho M, Sako Y, Suico MA, Shuto T
  • 学会等名: Quality Control From Molecules to Organelles
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 20120919-22
• [備考] 熊本日日新聞 医療QQ「特定酵素「STT3B」、異常タンパク質を分解熊大グループが新たな仕組み発見」 平成24年7月20日
  • URL: http://qq.kumanichi.com/medical/2012/07/post-1996.php
• [備考] 熊本大学プレスリリース 「細胞内の異常なタンパク質を取り除く,新しいメカニズムを発見」 平成24年7月13日
  • URL: http://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/pressrelease/2012_file/release120713.pdf