網羅的生理活性ペプチド群改善を目指した新たな糖尿病合併症治療戦略の検証

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790098
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 中山 和彦 神戸薬科大学, 薬学部, 助教 (70584738)
• キーワード: エンドセリン変換酵素 / 糖尿病性腎症 / 糖尿病心筋症

研究概要

エンドセリン変換酵素(ECE)はエンドセリン-1の合成酵素として知られているが、アンギオテンシン変換酵素(ACE), 中性メタロプロテアーゼ(NEP)と同じZinc metalloprotease faimilyに属する酵素であり、特にNEPとのアミノ酸相同性が高く、エンドセリンの前駆物質であるBigET-1以外に多くの血管作動性ペプチドを代謝する能力を持っている事が確認されている。しかしながら、その病態学的な影響は依然評価されたことはない。我々の研究の目的は心血管疾患の病態進展に重要な役割を果すエンドセリン(ET)系、ブラジキニン(BK)系などの様々な血管作動性ペプチドに対するエンドセリン変換酵素（ECE）の影響を評価し、ECE阻害薬の臨床応用に向けた病態改善作用を様々な病態モデルで確認する事である。
我々は、ECE-1欠損マウスを使用し、糖尿病性心筋症・腎症モデル、糖尿病下肢虚血モデルといった様々な病態モデルで、病態改善作用を観察し得たが、代謝候補物質である血管作動性ペプチド群を肺・血中・腎臓・心臓で定量した所、エンドセリン-1の濃度に関しては野生型と欠損マウス間で明らかな差がなかったが、ブラジキニン濃度、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)の組織中濃度が欠損マウスで有意に上昇しており、ブラジキニンによる血管拡張作用、CGRPの抗炎症作用といったエンドセリン系とは独立した経路を介して病態進行を抑制している可能性を示せた。本研究はエンドセリン受容体拮抗薬にはない新たなエンドセリン系介入経路を持つエンドセリン変換酵素抑制による新規病態改善機序を提唱する研究となった。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice:Potential roles of interleukin-6 and endothelin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hung Tran Van, Noriaki Emoto, Nicolas Vignon-Zellweger, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Yoko Suzuki, Ken-ichi Hirata
  • 雑誌名: Life Science 巻: xxx ページ: xxx-xxx
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.215.
  • 査読あり
• [雑誌論文] エンドセリン受容体拮抗薬の臨床研究と今後の課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦、江本憲明
  • 雑誌名: 心臓 巻: 45(12) ページ: 1503-1511
• [雑誌論文] Endothelin-converting enzyme-1 gene ablation attenuates pulmonary fibrosis via CGRP-cAMP/EPAC1 pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata K
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 48 ページ: 465-476
  • DOI: 10.1165/rcmb.2012-0354OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance With Whole-Body Impedance Cardiography Is Useful for Monitoring Patients With Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata KI
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 ページ: 2383-2389
  • 査読あり
• [学会発表] The Potentiation of Calcitonin Gene-related Peptide Pathway by Suppressing Endothelin Converting Enzyme Attenuates Kidney Dysfunction in Type 1 Diabetic Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama , Yoko Suzuki, Takuya Okano, Kazuya Miyagawa, Keiko Yagi, Ken-ichi Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] Possible Involvement of Estrogen on Endothelin-1 Transgenic Mice in the Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Muhammad G, N Emoto, K Nakayama, K Yagi, K Hirata
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140300
• [学会発表] Knockout of Endothelin-1 in Vascular Endothelial Cells Ameliorates Cardiac Remodelling induced by Cryoinfarction in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Emoto N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140300
• [学会発表] Endothelin-1 Derived Vascular Endothelial Cells Importance for Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K Suzuki Y, Satwiko MG, Nugroho DB, Jeffilano AB, Emoto N
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140215-20140216
• [学会発表] エンドセリン変換酵素阻害によるカルシトニン遺伝子関連ペプチド賦活を介した糖尿病性腎症進展抑制効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山 和彦 、亀田 真吾 、中原 大介 、鈴木 陽子 、岡野 卓也 、宮川 一也 、八木 敬子、江本 憲昭、平田 健一
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140215-20140216
• [学会発表] Role of Vascular Endothelial Cells Endothelin-1 in Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Emoto N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 学会等名: 10th Asia Pacific Congress of Hypertension (APCH2014)
  • 発表場所: Pilippines, Cebu
  • 年月日: 20140212-20140215
• [学会発表] Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunu B. Raharjo, Noriaki Emoto, Yoga Yuniadi, Kazuhiko Nakayama, Ganesja M. Harimurti
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130908-20130911
• [学会発表] Distinct expression of endothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 in the lung of patients undergoing right heart bypass surgery：A preliminary study (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yoshimura, Tomonori Higuma, Masaya Aoki, Yoshinori Doki, Hideyuki Nagkaoka, Keiichirou Ibuki, Sayaka Ozawa, Keiichi Hirono, Fukiko Ichida, Kazuhiko Nakayama, Takuya Okano, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130908-20130911
• [学会発表] Absence of ETA receptors on podocytes is not antialbuminuric in diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Marc Iglarz, Masashi Yanagisawa, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] Endothelin converting enzyme inhibition attenuates early albuminuria and late renal failure in streptozotocin induced diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama, Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Yoko Suzuki, Takuya Okano, Kazuya Miyagawa, Keiko Yagi, Masashi Yanagisawa, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] Endothelial Cells-derived Endothelin-1 Exaggerates Kidney Fibrosis Through ETAR Activation in Renal Interstitial Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nur Arfi an, Keiko Yagi, Kazuhiko Nakayama, Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Tran V. Hung, Hary S. Muliawan, Gahan Satwiko, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] Analysis of ET-1 system in mild and severe pulmonary arterial hypertension in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hung Van Tran, Noriaki Emoto, Nicolas Vignon-Zellweger, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Yoko Suzuki, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] Serum Endothelin-1 and big endothelin-1 in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension can be markers to predict hemodynamics after balloon pulmonary angioplasty (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Miyagawa, Kazuhiko Nakayama, Yoko Suzuki, Yu Taniguchi, Hiroto Kinutani, Toshiro Shinke, Ken-ich Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130900
• [学会発表] 肺高血圧・肺線維症に対する新たなエンドセリン研究-エンドセリン変換酵素阻害の可能性- (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山 和彦, Anggoro B. Hartopo, 鈴木 陽子, Sunu Budhi Raharjo, 江本 憲昭
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130622-20130623
  • 招待講演
• [学会発表] Focusing right heart function for predicting the oral medical efficacy in pulmonary hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦、江本憲昭、谷口悠、絹谷洋人、鈴木陽子、新家俊郎、平田健一
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130600
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症患者に対するエンドセリン受容体拮抗薬およびPDE5阻害剤追加併用療法の長期効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口悠、江本憲昭、絹谷洋人、中山和彦、新家俊郎、平田健一
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130600
• [備考] 神戸大学循環器内科 肺高血圧グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/doctor/activity/basic/acti-03.html
• [備考] 神戸薬科大学 臨床薬学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~clinical/publications/index.html