肝細胞３次元培養を用いた医薬品の代謝的活性化による毒性予測評価

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790111
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 佐能 正剛 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 薬学 / 薬物代謝 / 肝細胞 / 3次元培養 / 肝毒性 / 代謝的活性化

研究概要

一部の医薬品は、肝臓に発現する薬物代謝酵素によって毒性に関わる反応性代謝物が生成し、肝臓に障害を与える可能性が報告されている。医薬品開発では、このような肝毒性を予測できる評価系の構築が求められている。本研究では、細胞培養プレートに肝臓から単離した肝細胞を播種し、約100μm程度の細胞塊(スフェロイド）を形成させることで、実際の肝臓を模倣することが期待される３次元培養を行い、肝毒性評価系の構築した。この中で、代謝反応を介した医薬品の肝毒性を少なくとも定性的に予測できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Chimeric mice transplanted with human hepatocytes as a model for prediction of human drug metabolism and pharmacokinetics (2014)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Ohta S
  • 雑誌名: Biopharm Drug Dispos 巻: 35(2) ページ: 71-86
  • DOI: 10.1002/bdd.1864.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2,5-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone : a novel major in vitro metabolite of benzophenone-3 formed by rat and human liver microsomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamikyouden N, Sugihara K, Watanabe Y, Uramaru N, Murahashi T, Kuroyanagi M, Sanoh S, Ohta S, Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 43(6) ページ: 514-9
  • DOI: 10.3109/00498254.2012.742217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictability of metabolism of ibuprofen and naproxen using chimeric mice with human hepatocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Horiguchi A, Sugihara K, Kotake Y, Tayama Y, Uramaru N, Ohshita H, Tateno C, Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40(12) ページ: 2267-72
  • DOI: 10.1124/dmd.112.047555.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorometric assessment of acetaminophen-induced toxicity in rat hepatocyte spheroids seeded on micro-space cell culture plates
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Santoh M, Takagi M, Kanayama T, Sugihara K, Kotake Y, Ejiri Y, Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • 雑誌名: Toxicol In vitro 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2014.05.007.
  • 査読あり
• [学会発表] 3次元培養肝細胞を用いた医薬品の毒性予測評価系の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙木優志、佐能正剛、山頭征岳、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: アステールプラザ(広島
  • 年月日: 20131120-22
• [学会発表] マイクロ空間培養プレートを用いたアセトアミノフェンの代謝と肝細胞毒性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 松山大学(愛媛)
  • 年月日: 20131026-27
• [学会発表] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いた医薬品の代謝活性化による肝毒性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山頭征岳、佐能正剛、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20131009-11
• [学会発表] ラット肝細胞3次元培養系を用いたアセトアミノフェンの肝毒性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場(千葉)
  • 年月日: 20130617-19
• [学会発表] ラット初代肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェンによる肝毒性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェン、ジクロフェナクによる肝毒性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20121120-22
• [産業財産権] 毒性スクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 佐能正剛、太田茂、山頭征岳、江尻洋子、細田雅也、綾野賢
  • 権利者名: 株式会社クラレ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-231226
  • 出願年月日: 2012-10-18