研究課題
現在用いられている血管新生促進剤は、生体由来の血管内皮成長因子(VEGF)や繊維芽細胞成長因子(FGF)といった高分子糖タンパク質である。これらは糖尿病患者における慢性閉塞性動脈硬化症やバージャー病といった、血流不足のために生じる様々な症状の緩和・治癒に用いられるが、化学的あるいは生物学的に不安定であり、これらVEGFやFGFといった生体由来の増殖因子以外に促進剤がほとんど知られていないために、現在も臨床応用は極めて少ないままである。ところが近年、申請者らは新規に合成した核酸類縁体：２クロル炭素環オキセタノシンＡ (2Cl-C.OXT-A：通称COA-Cl(コアクロル))に強力な血管新生促進作用があることを明らかにした。COA-Clは、化学的に非常に安定で、そのプリン骨格の２位にクロル基、９位に２つのヒドロキシメチル基を持つ４員環が結合したユニークな構造をしており、低分子化合物（分子量284）としては唯一、血管新生促進作用を示す物質である。さらにこの点が注目されCOA-Clは、2010年に和光純薬工業（株）より新規血管新生促進剤として市販されている（コードNo.032-21543, 5mg, 60,000円, 細胞生物用）。このようにこれからCOA-Clに関する研究が更に活発となるが、依然、基礎研究の段階において未解明な問題が残されており、また臨床応用への展開に関しても検討することが多い。本研究はCOA-Clのまだ解明されていない基礎研究を完成させ、COA-Clおよびその類縁体を利用した血管新生関連治療薬への臨床応用に展開するための基盤研究を行う。
3: やや遅れている
より高活性で低毒性なCOA-Cl類縁体を創製するには、構造活性相関を含めた種々の知見の蓄積が必要となる。すなわち、複数のCOA-Cl類縁体の合成を達成するために研究期間の延長が必須となるため。
近年、申請者らはCOA-Clがスフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P1受容体)のパーシャルアゴニスト（部分作動薬）として機能していることを明らかにしている。そこでS1P1受容体とCOA-Clあるいは対応する類縁体とのin silicoによるドッキングスタディを行い、より詳細な活性発現メカニズムを解明する。加えてそれら構造活性相関の情報に基づいて、COA-Clの構造や官能基（例えばプリン骨格、四員環、水酸基等）を他の様々な構造や官能基（例えばインドール骨格、三員環、リン酸エステル基等）に置換することで、さらに血管新生促進作用が強く、副作用の少ないCOA-Cl類縁体を創製する予定である。
近年、申請者らはCOA-Clがスフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P1受容体)のパーシャルアゴニスト（部分作動薬）として機能していることを明らかにした。そこで次年度では、S1P1受容体とCOA-Clあるいは対応する類縁体とのin silicoによるドッキングスタディを行い、より詳細な活性発現メカニズムを解明する。加えてそれら構造活性相関の情報に基づいて、COA-Clの構造や官能基を他の様々な構造や官能基に置換することで、さらに血管新生促進作用が強く、副作用の少ないCOA-Cl類縁体を創製する。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)
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