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2013 年度 実績報告書

心不全の心室筋でT管のL型カルシウムチャネルの基礎活性が低下する分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 24790210
研究機関信州大学

研究代表者

柏原 俊英  信州大学, 医学部, 助教 (20552334)

キーワード心筋 / L型カルシウムチャネル / タンパク質リン酸化酵素 / 心不全
研究概要

心室筋細胞の興奮修復連関の要であるT管のL型カルシウムチャネル(LTCC)の基礎活性は、病態に応じてリン酸化・脱リン酸化によりダイナミックに調節されている。最近我々は心筋細胞で、異種4量体(α2β2,αα’β2, α’2β2)であるカゼインキナーゼ(CK)2がLTCCの基礎活性を調節していることを見出した。本研究は、CK2によるLTCCの基礎活性制御の分子機構を明らかにしようとするものである。本研究ではまず、tsA201細胞に心筋でみられるような自己抑制されたLTCCを発現させ、その基礎活性を修飾するCK2のサブユニット構成と分子機構を調べた。その結果、①CK2αではなくα’とβのノックダウンがリコンビウナントLTCCの基礎活性を半減させること②α2β2やαα’β2ではなくα’2β2型のCK2の強制発現がLTCCを強く活性化させること③Cav1.2 LTCCのThr1704のAla置換体では、α’2β2型のCK2の強制発現によるLTCCの活性化は消失することを見出した。次ぎにtsA201細胞で明らかにしたα’2β2型CK2によるLTCC制御機構が心筋で機能しているかどうか、マウス心筋細胞株HL-1を用いて確認した。④HL-1細胞のCK2α’のノックダウンは心筋でCK2α’を活性化することが知られているアンジオテンシンIIによるLTCCの活性化を有意に抑制した。これよりα’2β2型CK2は心筋のLTCCの活性を制御することが示唆された。本研究より、心筋のLTCCの基礎活性を担うキナーゼの一つがα’2β2型CK2であることが分かった。心不全ではT管のLTCCの基礎活性が低下し心機能が低下している可能性が考えられるため、α’2β2型CK2を活性化するような方法は新たな心不全治療法になることが期待できる。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] beta2-Adrenergic and M2-muscarinic receptors decrease basal t-tubular L-type Ca2+ channel activity and suppress ventricular contractility in heart failure2014

    • 著者名/発表者名
      Kashihara T., Hirose M., Shimojo H., Nakada T., Gomi S., Hongo M., Yamada M.
    • 雑誌名

      European journal of pharmacology

      巻: 724 ページ: 122-131

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2013.12.037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRPM4 channels mediate hypertonicity-induced, Ca2+-impermeable, non-selective cation currents in a cervical cancer cell line, HeLa cells2014

    • 著者名/発表者名
      Gomi S., Nakada T., Kashihara T., Ikeda U., Yamada M.
    • 雑誌名

      Shinshu Medical Journal

      巻: 62 ページ: 33-44

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel regulation of cardiac metabolism and homeostasis by the adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system2013

    • 著者名/発表者名
      Iesato Y., Koyama T., Uetake R., Yang L., Yamaushi A., Tanaka M., Toriyama Y., Igarashi K., Nakada T., Kashihara T., Yamada M., Kawakami H., Nakanishi H., Taguchi R., Nakanishi T., Akazawa H., Shindo T.
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 61 ページ: 341-351

    • DOI

      10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00647

    • 査読あり
  • [学会発表] Casein Kinase 2α’β Determines the Basal Activity of CaV1.2 Cardiac L-type Ca2+ Channels2014

    • 著者名/発表者名
      Toshihide Kashihara, Gomi Shimmon, Mitsuhiko Yamada
    • 学会等名
      第78回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      20140321-20140323
  • [学会発表] Regulation of the basal activity of CaV1.2 cardiac L-type Ca2+ channels by casein kinase 2 α’β2014

    • 著者名/発表者名
      Toshihide Kashihara, Tsutomu Nakada, Mitsuhiko Yamada
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      東北大学百周年記念会館(宮城県仙台市)
    • 年月日
      20140319-20140321
  • [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋CaV1.2L型Ca2+チャネルの基礎活性制御の分子機構の解析2013

    • 著者名/発表者名
      柏原俊英、中田勉、山田充彦
    • 学会等名
      第23回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      福岡大学メディカルホール(福岡県福岡市)
    • 年月日
      20131206-20131206
  • [学会発表] CaチャネルアゴニストFPL64176の作用機序の検討2013

    • 著者名/発表者名
      五味志文、柏原俊英、中田勉、池田宇一、山田充彦
    • 学会等名
      第129回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      順天堂大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      20131019-20131019
  • [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋型L型Ca2+チャネルの基礎活性制御の分子機構2013

    • 著者名/発表者名
      柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
    • 学会等名
      第30回日本心電学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーション青森(青森県弘前市)
    • 年月日
      20131011-20131012

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公開日: 2015-05-28  

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