糖尿病性血管石灰化におけるサイクロフィリンＡの役割解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790254
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 有紀 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (40610192)
• キーワード: 薬理学 / 糖尿病 / 血管石灰化 / 酸化ストレス

研究概要

１.糖尿病モデルマウス(db/dbマウス)の解析:20週齢あるいは15ヶ月齢のdb/dbマウスの大動脈において血管平滑筋細胞の骨芽細胞様分化マーカーであるRunx2蛋白の発現上昇、またサイクロフィリンAの発現が増加していることを、ウエスタンブロッティングおよび免疫染色にて観察した。
２．培養血管平滑筋細胞におけるサイクロフィリンAおよびRho-kinaseの石灰化シグナルへの関与の解明：高濃度の無機リン処置によって培養ラット大動脈平滑筋細胞において石灰化が惹起されることを確認した。無機リン刺激がRho-kinaseおよびERK1/2の活性化を上昇させることをウエスタンブロッティング法を用いて明らかにした。Rho-kinase阻害剤であるY-27632の処置によって無機リン刺激による細胞内シグナル伝達、あるいはカルシウムの沈着等が抑制されたことより、石灰化誘導シグナルにRho-kinaseの活性化が関与することが明らかとなった。同様にサイクロフィリンA阻害剤も無機リン刺激によるERK1/2の活性化を抑制したことから、サイクロフィリンＡが石灰化誘導シグナルに関与していることが示唆された。
３．ヒト剖検組織におけるサイクロフィリンA発現、骨分化マーカー分子発現の比較検討：高度の粥状動脈硬化をきたしたヒト血管（大動脈および椎骨動脈）において平滑筋層を中心にサイクロフィリンＡおよびRunx2の発現が増加していることを見出した。
以上の研究結果について国内学会および国際学会にて報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates the progression of type 2 diabetic nephropathy by exerting antioxidative effects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, Izawa-Ishizawa Y, Yamano N, Urushihara M, Sakurada T, Imanishi M, Fujii S, Nuno A, Miyamoto L, Kihira Y, Ikeda Y, Kagami S, Kobori H, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e86335
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086335.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron chelation by deferoxamine prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ozono I, Tajima S, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e89355
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089355.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like Peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] Dietary iron restriction inhibits progression of diabetic nephropathy in db/db mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Enomoto H, Tajima S, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Ishizawa K, Tomita S, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 30 ページ: 1028-1036
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00473.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bovine milk-derived lactoferrin exerts proangiogenic effects in an Src-Akt-eNOS-dependent manner in response to ischemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Tajima S, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Ishizawa K, Yoshida S, Aihara K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 61 ページ: 423-429
  • DOI: 10.1097/FJC.0b013e318287d526.
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-inflammatory effects of statins and anti-malarial agents via endothelial ERK5 activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Nhat-Tu Le, Yuichiro Takei, Kyung-Sun Heo, Hakjoo Lee, Alan Smrcka, Benjamin Miller, Kyung-Ae Ko, Sara Ture, Craig Morrell, Keigi Fujiwara, Masashi Akaike, Toshiaki Tamaki, Jun-ichi Abe
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（ 宮城県）
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] A HMG-CoA Reductase Inhibitor (statin) Directly Activates Endothelial Erk5 And Prevents Endothelial Dysfunction And Acute Cardiac Allograft Rejection (2013)
  • 著者名/発表者名: Nhat-Tu Le, Yuichiro Takei, Yuki Izawa-Ishizawa, Kyung-Sun Heo, Hakjoo Lee, Alan V. Smrcka, Benjamin Miller, Kyung Ae Ko, Craig Morrell, Keigi Fujiwara, Masashi Akaike and Jun-ichi Abe
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2013
  • 発表場所: Dallas Convention Center (アメリカ)
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Rho-kinase is involved in inorganic phosphate-induced ERK1/2 activation in vascular smooth muscle cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, *Sakiko Doi, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: World Biotechnology Congress 2013
  • 発表場所: Boston Convention Center (アメリカ)
  • 年月日: 20130603-20130606