肥満が引き起こす膵β細胞障害におけるＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２システムの役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790306
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90396474)
• キーワード: 糖尿病 / 酸化ストレス / Nrf2

研究概要

肥満型糖尿病モデルであるdb/dbマウスにおける全身性Nrf2活性化モデルであるKeap1ノックダウン変異(Keap1flox/-)を導入した。膵臓インスリン免疫染色にて膵β細胞領域の著しい増加を認めたことから、高脂肪食負荷モデルにおけるNrf2活性化モデルマウスでの膵β細胞増殖について解析を行なった。
Keap1flox/-と比較してNrf2活性化の程度が軽度である全身性Nrf2活性化モデルであるKeap1flox/floxマウスに高脂肪食を導入したところ、膵β細胞領域の拡大を認めた。さらに、Keap1flox/floxマウスにチミジンアナログである5'-ブロモ-2'-デオキシウリジン(BrdU)を投与後、抗BrdU抗体により膵臓免疫染色を行なったところ、BrdUの取込みが増加を認めた。Nrf2が膵β細胞の増殖に関与する可能性が示唆された。
さらに全身性Nrf2活性化モデルに加え、ラットインスリンプロモーターによりCreリコンビナーゼ発現(RIP-Cre)マウスを利用した膵β細胞特異的Keap1欠失マウスの解析を行なった。膵β細胞特異的Keap1欠失マウスに高脂肪食を負荷したところ、若齢のマウスではコントロール群と比較して膵β細胞特異的Keap1欠失マウスで膵臓インスリン陽性領域の拡大を認めた。しかしながら、加齢に従い膵β細胞特異的Keap1欠失マウスは体重増加の抑制作用が明らかとなり、体重増加抑制作用の顕在化と共に膵臓インスリン陽性領域の拡大は明らかでは無くなった。
本研究成果は、Keap1-Nrf2システムが、肥満型糖尿病における膵β細胞の増殖に関与している可能性と同時にKeap1-Nrf2システムの高い抗肥満作用を示す結果となった。今後はKeap1-Nrf2システムの、抗肥満作用と独立した膵β細胞における作用の解明を目指した研究を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 protects pancreatic β-cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Kawamura H, Takahashi T, Pi J, Uruno A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 605-618
  • DOI: doi: 10.2337/db13-0909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kogure N, Sugawara K, Shimada H, Nezu M, Saito-Ito T, Iki Y, Kudo M, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Satoh F, Ito R, Yokoyama A, Rainey WE, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 383 ページ: 60-68
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARB affects nicotine-induced gene expression profile in human coronary artery endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Matsuda K, Sugawara K, Iki Y, Kogure N, Saito-Ito T, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Uruno A, Yokoyama A, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: World Jornal of Hypertension 巻: 4 ページ: 7-14
  • DOI: 10.5494/wjh.v4.i1.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33 ページ: 2996-3010
  • DOI: 10.1128/MCB.00225-13
  • 査読あり
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 20140228-20140302
• [学会発表] Nrf2 protects pancreatic β-cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Pi J, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 20140228-20140302
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる膵β細胞保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳下陽子、宇留野晃、福富俊明、菅原明、川村仁、高橋哲、山本雅之
  • 学会等名: 第77回日本生化学会東北支部会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130511-20130511
• [産業財産権] Nrf2活性化のバイオマーカー (2013)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、古澤祐樹
  • 権利者名: 東北大学、持田製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-112877
  • 出願年月日: 2013-05-29