マウス門脈枝結紮による代償性肝増殖におけるＮｒｆ２の役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790307
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20466527)
• キーワード: 門脈枝結紮 / 肝臓 / 転写因子

研究概要

肝臓がんでは外科的な肝切除が有効な治療として採用されるが、広範囲におよぶ肝切除は術後に肝不全をもたらす場合があり、在院死の原因となっている。このような術後の肝不全を予防する目的で、肝切除前に門脈塞栓術が施行される。肝臓に酸素や栄養を運搬する門脈を塞栓すると、非塞栓肝が肥大して肝機能を亢進する。門脈塞栓は30年以上も臨床で利用されている手術にもかかわらず、門脈塞栓により非塞栓肝が肥大する分子メカニズムはこれまで明らかとされていなかった。そこで、増殖に関与することが最近分かってきた転写因子Nrf2に着目し、Nrf2が肝肥大をもたらす分子であるという仮説の元に実験を行った。門脈塞栓の代替として門脈枝結紮モデルをNrf2活性化の程度が異なる３種のマウス（Nrf2欠損マウス、野生型マウス、肝臓特異的Keap1欠損マウス）に施行した。その結果、Nrf2が活性化していると門脈枝結紮後に著しく肝肥大が亢進することが分かった。この肝肥大の亢進は、肝細胞の増殖の持続が関与していた。また、Nrf2活性化に関与する増殖シグナルであるPI3K-Aktの活性化が認められた。さらに、Nrf2活性化剤の投与により、門脈枝結紮時の肝肥大が亢進することを明らかとした。この結果は、門脈塞栓にNrf2活性化剤を併用することにより、肝切除前により安定した肝肥大をもたらすことを示している。よって、Nrf2活性化剤を臨床に応用するために基礎的な知見を得ることができたと考えている。以上の結果は、Shirasaki et al. (2014) Hepatologyに報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 Promotes Compensatory Liver Hypertrophy after Portal Vein Branch Ligation in Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki K*, Taguchi K*, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1002/hep.27020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Enhances Cholangiocyte Expansion in Pten-Deficient Livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 900-913
  • DOI: doi: 10.1128/MCB.01384-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Pekovic-Vaughan V1, Gibbs J, Yoshitane H, Yang N, Pathiranage D, Guo B, Sagami A, Taguchi K, Bechtold D, Loudon A, Yamamoto M, Chan J, van der Horst GT, Fukada Y, Meng QJ.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 28 ページ: 548-560
  • DOI: doi: 10.1101/gad.237081.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 ページ: 783-891
  • DOI: doi: 10.1093/ndt/gfu002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the Nrf2-mediated defense system in corneal epithelial wound healing (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Himori N, Taguchi K, Ishikawa Y, Uesugi K, Ito M, Duncan T, Tsujikawa M, Nakazawa T, Yamamoto M, Nishida K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 61C ページ: 333-342
  • DOI: doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death (2013)
  • 著者名/発表者名: Himori N, Yamamoto K, Maruyama K, Ryu M, Taguchi K, Yamamoto M, Nakazawa T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 127 ページ: 669-680
  • DOI: oi: 10.1111/jnc.12325
  • 査読あり
• [学会発表] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi and Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Katahira Sakura Hall (Sendai)
  • 年月日: 20140228-20140302
• [学会発表] PtenとKeap1-Nrf2システムの破綻が引き起こす肝病態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、鈴木聡、山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（大津）
  • 年月日: 20140217-20140218
• [学会発表] 門脈枝結紮による代償的肝肥大におけるNrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術研究「修飾シグナル病」若手ワークショップ
  • 発表場所: 伊香保温泉
  • 年月日: 20131021-20131023
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子，本橋ほづみ，伊藤暢，田中稔，宮島篤，山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2013：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 九州大学（博多）
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] Two distinct mechanisms for degradation of a transcription factor Nrf2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The 35th NAITO Conference
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20130709-20130712
• [学会発表] 肝疾患における転写因子Nrf2の機能変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
  • 年月日: 20130705-20130706
• [学会発表] Nrf2 enhances a hepatotoxin-induced hepatic cell expansion (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi and Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The XIII International Congress of Toxicology (ICT2013)
  • 発表場所: Coex, Seoul, Korea
  • 年月日: 20130630-20130704
• [学会発表] 転写因子Nrf2はPten欠損肝臓において胆管増生を促進する
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之、本橋ほづみ
  • 学会等名: 加齢医学研究所第141回集談会
  • 発表場所: 東北大（仙台）
• [学会発表] 酸化ストレス応答機構Keap1-Nrf2システムと肝病態
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 第１２回生物化学若手研究者セミナー
  • 発表場所: 東北薬科大学（仙台）
  • 招待講演
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
• [学会発表] Nrf2は門脈枝結紮による代償的肝肥大を促進する
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
• [図書] 「毒性の科学―分子・細胞から人間集団まで」第２章３節Keap1-Nrf2システムと毒物の解毒・排泄 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 東京大学出版会
• [備考] 東北大学 加齢医学研究所 遺伝子発現制御分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html