| 研究概要 |
酸化ストレスの亢進は様々な疾患の悪化を促進している一方で、組織修復に関与することが示唆されている。しかしながら、作用機序に関して不明な点が多く残されており、これらの点を明らかにすることは生体恒常性維持機構や疾患を理解する上で非常に重要である。本研究では、酸化ストレスによって発現誘導されることを新たに見出したIL-11の発現制御機構と、IL-11によって誘導される組織修復の作用機序を明らかにすることを目標とした。
酸化ストレスによるIL-11の発現調節とその制御領域の同定を行うために、活性酸素種と同様にタンパク質修飾を介してシグナル伝達機構を活性させる親電子分子の一つである1,2-ナフトキノン(1,2-NQ)を用いてIL-11の発現制御機構の解析を行った。その結果、1,2-NQはMAPキナ－ゼ経路の一つであるMEK-ERK経路の活性化を誘導し、転写因子AP-1を介してIL-11の産生を誘導していることを見出した。また、IL-11受容体欠損マウスを用いて1,2-NQに対する影響を調べた結果、IL-11は1,2-NQ投与により生じる毒性に対して抵抗性を示す分子であることを新たに見出した。現在、DNAマイクロアレイ解析も含めてIL-11の下流で組織修復などに関わる分子の同定を行っている。
またIL-11の産生をIn vivoで可視化するために、IL-11プロモ-タ－下流で蛍光タンパク質EGFPが発現誘導されるよう組換えを行ったIL-11-EGFPマウスを作成した。このマウスにおいては、内在のIL-11 mRNA量とEGFP mRNA量は強く相関していた。また、酸化ストレスの亢進が見られる肝障害モデルにおいてはIL-11の発現上昇にともなって肝臓においてEGFPの発現増大が見られた。これらことから、IL-11の発現をIn vivoでモニタリングできるマウス系統の樹立ができたと考えられる。
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