オートファジー選択基質Ｎｂｒ１の病態生理

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790332
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 曽 友深 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (60576221)
• キーワード: オートファジー / nbr1 / p62

研究概要

近年、特定のタンパク質や不要なオルガネラを標的とする選択的オートファジーの生理的重要性、および、その破綻がヒトの疾患発症と深く関わることが判明している。p62は、ユビキチン化タンパク質をオートファゴソームへ運ぶアダプターとして機能し、オートファジー不全では、細胞質に蓄積してユビキチン陽性タンパク凝集体を形成する。今回、p62と類似したタンパク質結合ドメインを有するNbr1の機能について、Nbr1欠損マウスを作出し、解析を進めた。
Atg7欠損肝臓でみられる肝肥大や肝機能障害などの表現型は、p62の同時欠損で劇的に回復する。本研究で作製した肝特異的Nbr1Atg7二重欠損マウスの肝臓を調査した結果、肝細胞肥大と免疫細胞の浸潤をともなった肝肥大が観察され、血中のAST、ALT、およびALPも高い数値を示していた。つまり、Nbr1とAtg7の同時欠損では、オートファジー欠損肝臓が呈する症状について回復も悪化も認められなかった。さらに、ユビキチン陽性凝集体について解析を行った。Atg7欠損肝細胞で出現する多数のユビキチン陽性タンパク凝集体は、p62を同時欠損することでほぼ完全に消失する。一方、Nbr1を同時に欠損した場合、Atg7欠損と同様にユビキチン陽性凝集体は形成された。そして、その数、大きさ共に顕著な差は見られなかった。つまり、p62のPB1ドメインは自己オリゴマーを形成できるが、Nbr1のPB1ドメイン同士はオリゴマーを形成できないことが知られている。したがって、Nbr1はPB1ドメインを介したp62との相互作用によりユビキチン陽性凝集体に局在することを示している。

研究成果

• [雑誌論文] LC3B is indispensable for selective autophagy of p62 but not basal autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Y, Sou YS, Kageyama S, Takahashi T, Ueno T, Tanaka K, Komatsu M, Ichimura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 446 ページ: 309-315
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.02.093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 51 ページ: 618–631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003.
  • 査読あり