中枢神経原発悪性リンパ腫の生物学的特性の解明と治療効果予測因子の同定

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790341
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畑中 佳奈子 北海道大学, 大学病院, 助教 (10399834)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 中枢神経 / 悪性リンパ腫

研究実績の概要

本研究は中枢神経原発大細胞性B細胞性リンパ腫(PCNS DLBCL)を対象として行う研究であり，[1] 生物学的特性を解明し，[2] 既存の治療に対しての治療効果予測因子を見出し，[3] 新しい治療ターゲットになり得る分子について解析することを目的としている．
H24～25年度では，[1] 生物学的特性の解明として a) 免疫学的形質 (IHC)のプロファイリング b)分子病理学的解析による増殖活性の検討を行い，[3]に関して，a) MGMT IHCの結果と予後解析，b) 対象症例のパラフィン切片からDNAを抽出し，methylation-specific PCR (MSP)によりMGMTメチル化の検討と予後解析を行った．
H26年度では，上記課題[2]に関して，現在標準治療法となっているメソトレキセート(MTX)の大量化学療法と全脳照射による放射線療法の併用（HD-MTX + RT）療法を受けた28患者のFFPE検体を用いた検討を行った． FFPE検体からDNA抽出・バイサルファイト処理を行ったのち，悪性リンパ腫でメチル化することが知られているLINE1，CDKN2A，DAPK1，MGMT遺伝子プロモーターのメチレーション解析を，パイロシーケンサーを用いて行った． 治療効果との関連性に関する解析では，CDKN2AおよびDAPK1の低メチル化群で，HD-MTX + RT治療の奏効率は共に100%であったのに対し，高メチル化群の奏効率は共に45%と，高メチル化群で有意に低下した（共にp=0.006）．生存期間解析では，DAPK1の低メチル化群で有意な無増悪生存期間（PFS）の延長が（logrank, p=0.027），またLINE1の低メチル化群で有意な全生存期間の延長が認められた（logrank, p=0.017）．
以上本結果からは，HD-MTX + RT治療における効果予測にはDAPK1，CDKN2A，LINE1などの遺伝子プロモーターのメチル化状態の把握が有用である可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistochemical validation and expression profiling of NKG2D ligands in a wide spectrum of human epithelial neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Hatanaka Y, Sutoh Y, Suzuki Y, Oba K, Hatanaka KC, Mitsuhashi T, Otsuka N, Fugo K, Kasahara M, Matsuno Y
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 63 ページ: 217-227
  • DOI: 10.1369/0022155414563800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning for mycosis fungoides and Sezary syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Fujimoto K, Nishimura M, Hatanaka KC, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Sugita J, Shigematsu A, Hashimoto D, Endo T, Kondo T, Abe R, Hashino S, Matsuno Y, Shimizu H, Teshima T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: Epub Ahead of Print ページ: -
  • DOI: 10.1002/hon.2162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of 11C-methionine-positron emission tomography for the diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai S, Yabe I, Kano T, Shimizu Y, Sasamori T, Sato K, Hirotani M, Nonaka T, Takahashi I, Matsushima M, Minami N, Nakamichi K, Saijo M, Hatanaka KC, Shiga T, Tanaka S, Sasaki H.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 261 ページ: 2314-2318
  • DOI: 10.1007/s00415-014-7500-y
  • 査読あり
• [学会発表] Predictive value of MGMT promoter and LINE-1 methylation status in primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma treated with high-dose MTX and radiotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka CK. Hatanaka Y, Fujii K, Kobayashi H, Kannno H, Nishihara H, Mitsuhashi T, Tanaka S, Matsuno Y
  • 学会等名: 104th United States and Canadian Academy of Pathology Annual Meeting
  • 発表場所: Hynes Convention Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-27
• [学会発表] 自己免疫性疾患患者に発生した悪性リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患に関する臨床病理学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑中佳奈子，藤本勝也、辻隆裕、笠原郁美、山本聡、中田匡信、高桑康成、西尾充史、小山田ゆみ子、長谷山美仁、鈴木宏明、米積昌克、野口寛子、酒井基、西原広史、盛暁生、畑中豊、豊島崇徳、松野吉宏
  • 学会等名: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 山形国際ホテル（山形市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [学会発表] 中枢神経系原発びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫におけるDNAメチレーションの意義に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑中佳奈子，畑中豊、藤井恭子、小林浩之、菅野宏美，西原広史，田中伸哉、三橋智子、松野吉宏
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍病理学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [学会発表] 中枢神経系原発びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫におけるDNAメチル化に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑中佳奈子，畑中豊、小林浩之、菅野宏美，西原広史，田中伸哉、三橋智子、松野吉宏
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26