Ｔｈ１７細胞分化におけるＰＩ３ＫーＡｋｔーｍＴＯＲＣ１経路による制御機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790479
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 永井 重徳 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50348801)
• キーワード: PI3K / mTORC / p70S6K / Th17分化

研究概要

脂質リン酸化酵素であるphosphoinositide 3-kinase (PI3K) とその下流に存在するAkt-mTORC1経路が、Th17分化を正に制御することを見出したため、このPI3K-Akt-mTORC1経路のTh17分化における分子メカニズムを探るため、特にTh17に関与する転写因子であるRORgtおよびGfi1に着目して、その分子機構を明らかにすることを目的とした。
平成24年度までに、このPI3K-Akt-mTORC1経路の下流に存在する2種類のp70S6K分子（p70S6K1およびp70S6K2）が関与し、Th17分化を正に制御していることを明らかにした。すなわちp70S6K1は転写因子Egr2を活性化し、これがRORgtの抑制因子であるGfi1の発現を阻害することから、結果的にRORgtの発現を正に制御することを明らかにした。また、p70S6K2はRORgtと結合してその核移行を促進することも示した。
平成25年度には、Th17細胞と対照的なTh細胞の一種であるiTreg細胞の分化について、このPI3K-Akt-mTORC1経路による制御に関して検討を加えた。その結果、TGFb経路に作用する新たなシグナル経路を見出したため、現在論文としてまとめ、投稿中である。
なお、平成24年度の成果をCell Reports誌に論文として発表し、さらに平成25年度においてはこの成果も踏まえてPI3K-mTOR経路とTh細胞の分化についての総説を、Genes to Cells誌およびAnnals of the New York Academy of Sciences誌にそれぞれ発表した。

研究成果

• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique dermal dendritic cell subset that skews the immune response toward Th2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Denda-Nagai K, Hashimoto S, Nagai S, Hattori M, Irimura T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e73270
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073270
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDK inhibitors suppress Th17 and promote iTreg differentiation, and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Kotani H, Kondo T, Tani I, Wei X, Tsuruta S, Kimura A, Asakawa M, Ito M, Nagai S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 435 ページ: 378-384
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding the molecular mechanisms of the development and function of Th17 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi Y, Nagai S, Ikejiri A, Koyasu S.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18 ページ: 247-265
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12039
  • 査読あり
• [学会発表] The pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis in PI3K deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigenori Nagai, Akihiro Yoshizawa, Yukiko Baba, Taketo Yamada, Tomoyasu Nishimura, Shigeo Koyasu
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Resident memory T cells in epidermis require hair follicle-derived cytokines for survival. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeya Adachi, Kazuyo Moro, Shigenori Nagai, Masayuki Amagai, Keisuke Nagao.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Cellular response of immunocyte to boron-containing apatite ceramics. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Zhuang Z, Umeda R, Nagai S, Aizawa M.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Inorganic and Environmental Materials (ISIEM) 2013.
  • 発表場所: Rennes, France
  • 年月日: 20131027-20131031
• [学会発表] 超音波照射はインプラント表面のバイオフィルムを除去しインプラント関連感染症 (IAI) の発症を予防する (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡研之、石井賢、永井重徳、柿沼祐亮、佐々木文、相澤守、岡田保典、小安重夫、戸山芳昭、松本守雄
  • 学会等名: 第25回整形外科超音波学会学術集会
  • 発表場所: ウエスティンナゴヤキャッスル（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 20130706-20130706
• [学会発表] Development of pulmonary alveolar proteinosis in PI3K deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Yoshizawa, Shigenori Nagai, Yukiko Baba, Tomoyasu Nishimura, Taketo Yamada, Shigeo Koyasu
  • 学会等名: The Joint International Meeting of The 78th JSICR and The 21st MMCB
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 20130520-20130521
• [学会発表] Development of a novel antimicrobial-coated biomedical polymer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihama H, Ishii K, Nagai S, Kakinuma H, Sasaki A, Yoshioka K, Kuramoto T, Shiono Y, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • 学会等名: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • 発表場所: Scottsdale, Arizona, USA
  • 年月日: 20130513-20130517
• [学会発表] A comparison of biofilm formation in various metal materials. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosihoka K, Ishii K, Nagai S, Kakinuma H, Kuramoto T, Sasaki A, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • 学会等名: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • 発表場所: Scottsdale, Arizona, USA
  • 年月日: 20130513-20130517
• [学会発表] Propionibacterium acnes causes delayed surgical site infection only in the presence of implant. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiono Y, Ishii K, Nagai S, Kuramoto T, Yoshioka K, Ishihama H, Funao H, Kakinuma H, Sasaki A, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • 学会等名: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • 発表場所: Scottsdale, Arizona, USA
  • 年月日: 20130513-20130517