研究課題
本研究では昨年度に引き続き、sunitinib(Su)の感受性を高める新たな化学療法薬の組み合わせを探ることを目的として、(1)併用薬にエピジェネティック治療薬を活用すること、(2)MDR克服の機序を探ること、(3)新しい治療薬の組み合わせが他のがん種へも応用が可能かどうか検討することを検討課題とした。腎細胞癌(RCC)に対しては、Suの感受性を高める候補薬として昨年の検討の続きでヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDAC-I)の①sodium butyrate(NaBu)、さらに新たに②強力なHDAC-IのTSAを検討に加えた。一方でMDR因子として知られる薬剤排出トランスポーターの阻害薬として③P-gp/ABCG2 dual inhibitorであるelacridar(Elac)とSuの併用効果が示唆された。それぞれの詳細な機序検討を追究した。(1)①～③いずれの組み合わせにおいてもSuの細胞増殖抑制作用が有意に増強された。(2)①NaBu+Su併用によりRTK signal下流に存在する増殖因子が抑制される傾向がみられた。さらにRCCのがん抑制因子として報告のある細胞間ギャップ結合(GJ)の構成因子、コネキシン(Cx)の発現がNaBuにより上昇した。②TSAとSuの組み合わせではCxの関与は認められず、TSAにより細胞周期がS, G2に停止する傾向が確認された。③Elac＋Suの組み合わせでは、併用により特にP-gpがSuの細胞内取り込みに及ぼす影響が強い可能性が示された。(3)CxがSu感受性に影響すると考えられたため、悪性中皮種において悪性度への関与が示唆されるCx43発現とSu感受性の相関を検討した結果、Cx43発現回復によりSuの細胞増殖抑制作用は増強された。以上より、新たな併用薬物の効果的な組み合わせが見出され、それぞれの作用機序について一序が解明された。
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