研究課題
C型肝炎ウイルス（HCV）感染においてはウイルスの持続感染、加齢や宿主の遺伝子要因、外部ストレスなどの環境要因が複雑に絡んで肝発癌へ至ると考えられる。HCVによる肝発癌は年齢と関連することが知られ、加齢関連疾患の一面も有していることから本研究では加齢抵抗遺伝子SIRTに注目し、HCV感染による病態、発癌との関連を解析することを目的として以下の検討を行った。臨床検体肝組織における肝癌および非癌組織におけるSIRT遺伝子のmRNA発現を検討した。肝癌部において発現量は検体間で多様であったが、SIRT1, SIRT2低下例が多くみられた。一方年齢、性別による明らかな発現量の差は認められなかった。SIRT遺伝子のタンパク発現を免疫染色にて確認した。肝癌組織では非癌組織と比べてSIRT2の発現が低下している傾向を認めた。他のホモログでも発現変化を認めた。一方性別や年齢、B型肝炎ウイルス(HBV)の有無は発現量に影響しなかった。HCV発現肝癌細胞株を用いた検討ではSIRT遺伝子の活性化、抑制はウイルス複製に影響を与えなかった。HBV感染非癌細胞系を用いたSIRT阻害剤の検討ではHBV複製に影響しなかった。細胞老化に関する検討では細胞密度は老化細胞の存在量に影響した。クラスI,IIのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)について検討した。阻害剤を用いた検討ではHDACおよびSIRT遺伝子の発現量に影響しなかった。一方HBV感染細胞における老化細胞数の低下がみられた。HDAC阻害剤はHBV複製肝癌細胞株におけるウイルス複製量に影響した。肝癌細胞における検討ではウイルスは増加した一方、非癌細胞における検討ではウイルスは抑制されたがその機序は現時点で明らかではなく今後の検討を要する。HDAC阻害剤によりHBV陽性肝癌細胞の増殖抑制および細胞周期関連遺伝子の変動が見られた。
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