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2014 年度 実績報告書

肝臓線維化病態における、肝星細胞のFree cholesterol代謝機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24790719
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

寺谷 俊昭  慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (40624408)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード肝臓線維化 / 遊離コレステロール
研究実績の概要

本邦では、メタボリックシンドロームの患者数の急増に伴い、非アルコール性脂肪肝炎の患者数が増大している。これまでに、我々は、肝星細胞の遊離コレステロール蓄積はTLR4シグナルの増大を介して、肝星細胞のTGFβに対する感受性を増大させることを報告した。しかし、肝星細胞の遊離コレステロール代謝関連遺伝子が肝臓線維化病態に関与するのかは明らかになっていない。そこで、我々は遊離コレステロール代謝関連遺伝子であるACAT1、LIPE、NCEH1に着目し、これら遺伝子が肝星細胞特異的に欠損もしくは過剰発現したマウスを作製した。上記遺伝子改変マウスを用いて、肝臓線維化病態における肝星細胞の遊離コレステロール代謝の役割について解析を行った。肝星細胞のACAT1が欠損したマウスにおいて、四塩化炭素投与もしくは胆管結紮による肝臓線維化病態が野生型マウスに比べ悪化していることを明らかにした。ACAT1欠損マウスより肝星細胞を分離してin vitro解析を行ったところ、野生型肝星細胞に比べ、ACAT1欠損型肝星細胞で遊離コレステロール蓄積が増大しており、また、TLR4蛋白量も増加していた。さらに、野生型肝星細胞に比べ、ACAT1欠損型肝星細胞はTGFβに対し易感受性であった。これらの検討より、肝星細胞のACAT1が、肝星細胞内のコレステロール蓄積を介して肝臓線維化に関与することが明らかになった。また、大腸癌肝転移患者から肝切除に得られた正常肝組織より肝星細胞を分離・解析した結果、ヒト肝星細胞においてACAT1が主たる遊離コレステロール代謝関連遺伝子であった。これらの結果より、ACAT1は非アルコール性脂肪肝炎を含む肝臓線維化治療の有望な治療標的となることが示唆された。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件)

  • [雑誌論文] Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1 mediates liver fibrosis by regulating free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Teratani T (28人中2番目), et al.
    • 雑誌名

      J Hepatol.

      巻: 61 ページ: 98-106.

    • DOI

      10.1016/j.jhep.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells: mechanism of liver fibrosis aggravation in nonalcoholic steatohepatitis in mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Teratani T (23人中2番目), et al.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 59 ページ: 154-169.

    • DOI

      10.1002/hep.26604.

    • 査読あり / 謝辞記載あり

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公開日: 2016-06-01  

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