マイクロＲＮＡ制御による新規動脈硬化予防法・治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790753
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20565577)
• キーワード: 動脈硬化 / 脂質代謝 / マイクロRNA

研究概要

内在性のマイクロRNA (miRNA；miR)とよばれる20塩基長程度のRNAが種々の疾患形成に関与する事が明らかになってきた。コレステロール代謝を制御する転写因子SREBP2のイントロンにmiR-33が種を超えて存在している。私達は、miR-33欠損マウスを作製し、SREBP2とmiR-33が協調的にコレステロール輸送蛋白であるABCA1の発現を制御し、細胞内コレステロールのレベルを調節する事を明らにした。このマウスは組織中のABCA1発現の上昇と、血中HDLコレステロールの上昇を認めた（Proc Natl Acad Sci U S A.　2010）。動脈硬化形成における役割を明らかにするためアポE欠損マウスとmiR-33欠損マウスを交配させた。アポE欠損マウスにおいてmiR-33を欠損させると機能的なHDLの上昇を示し、動脈硬化形成を抑制した。また、マクロファージにおいてABCA1/ABCG1の発現上昇を認め、コレステロール引き抜き能の改善を認めた（J Am Heart Assoc. 2012）。これらの結果から、miR-33制御が新たな動脈硬化治療法の開発につながりうることが示唆された。引き続き、miR-33抑制による効果の検討を開始し、現在解析を行っている。また、患者血清における血中のマイクロRNA測定を開始し、ヒト病態との関連につき検討を行っている。一方、コレステロールのみならず、miR-33は脂肪酸合成経路に影響を与える事が明らかとなった。予期せぬことにmiR-33欠損マウスは、脂肪肝を呈した。miR-33欠損マウスは肝臓において脂肪酸合成が亢進しており、その原因としてSREBP1の発現が亢進していることを見出した（Nat Commun. 2013)。これらの結果はこれまでに知られていないmiR-33を介した新たな脂質代謝制御機構が存在することを示し、これらの知見が新たな創薬の標的となりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNAs and lipoprotein metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: 1: Horie-T, Baba-O, Kuwabara-Y, Yokode-M, Kita-T, Kimura-T, Ono-K
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: ２１ ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 57 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] マイクロRNA-33の動脈硬化形成における機能・役割について (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 雑誌名: Asahi Medical 巻: 42巻12号 ページ: 36-37
• [学会発表] 2) MicroRNA-33 Encoded by an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 (Srebp2) Regulates Srebp1 in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Naoya Yahagi, Hitoshi Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] SREBP-2のイントロンに存在するマイクロRNA-33はSREBP-1の発現を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 転写研究会・転写サイクル・転写代謝システム共催『若手ワークショップ2014』
  • 発表場所: 群馬（磯部）
  • 年月日: 20140130-20140201
• [学会発表] MicroRNA-33 encoded by an intron of Srebf2 regulates SREBP-1 in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Yahagi, Hiroshi, Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域「転写代謝システム」第5回総括班会議: 国際シンポジウム“International Symposium on Transcription and Metabolism”
  • 発表場所: 日本、淡路（淡路夢舞台国際会議場）
  • 年月日: 20131111-20131113
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progression of Atherosclerotic Plaque in apoE-/- mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Yoshimasa Chujo，Shin Watanabe, Minako Kinoshita, Masahito Horiguchi, Tomoyuki Nakamura, Kazuhisa Chonabayashi, Masakatsu Hishizawa, Koji Hasegawa, Noriaki Kume, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第45回 日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
  • 年月日: 20130718-20130719
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progressio of Atherosclerotic Plaque in ApoE-/- Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場 理、木村 剛、尾野 亘
  • 学会等名: 第45回 日本動脈硬化学会学術集会、イブニングセミナー2 京王プラザホテル
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
  • 年月日: 20130718-20130719
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33 deficiency reduces atherosclerosis formation in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 成人病の病因・病態の解明に関する研究助成 第19回研究発表会（TMFC）
  • 発表場所: 大阪（セントレジスホテル大阪）
  • 年月日: 20130706-20130707
• [学会発表] MicroRNA-33 deficiency reduces atherosclerosis formation in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Osamu Baba, Masataka Nishiga, Koji Hasegawa, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: 18th Annual Scientific Meeting of the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 発表場所: イタリア、ローマ
  • 年月日: 20130628-20130630
• [学会発表] マイクロRNA-33欠損はアポE欠損マウスにおいて動脈硬化形成を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場理、桑原康秀、久米典昭、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 年月日: 20130412-20130413
• [学会発表] マイクロRNA制御による新規動脈硬化治療法の探索的研究
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場理、桑原康秀、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第八回 高血圧と冠動脈疾患研究会
  • 発表場所: 東京（サンケイホール）
• [備考] 京都大学 ホームページ（脂肪酸とコレステロール合成の切り替えスイッチの発見に成功 ）
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131203_2.htm
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ（研究室）ホームページ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/