食塩感受性高血圧の病態解析と合併する心拡張不全に関する臨床研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790770
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山本 英一郎 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (50573614)
• キーワード: 循環器学 / 血管内皮機能障害 / 慢性腎臓病 / 心拡張不全

研究概要

我々は以前より食塩感受性高血圧のモデル動物であるダール食塩感受性ラット(DSラット）を用いて食塩感受性高血圧の病態機構や合併する慢性腎臓病（CKD）や心拡張不全の発症機序を基礎的に検討してきた。CKDや心拡張不全は本邦に多い食塩感受性高血圧に合併しやすく予後不良なことから、その治療方の確立が待望されている。
本研究は、酸化ストレス（ROS）の新たな産生源として注目されている“一酸化窒素合成酵素（eNOS）アンカップリング”現象という内皮細胞に局在するeNOSの機能異常の、CKDや心拡張不全への関与機序や病態における役割について検討するものである。我々の以前の基礎研究では、eNOS補酵素であるBH4欠乏がeNOSアンカップリングを惹起し血管内皮機能異常に関与する新たな分子機序を明らかにしたが、本研究ではさらに検討をすすめ実際の病態における関与メカニズムの検討をした。
本研究では、DSラットの血中・尿中・腎組織でのBH4が低下しており、eNOSアンカップリングによるROSの増加が確認された。さらにeNOSアンカップリングを改善させるため補酵素BH4を直接投与したところ、DSラットのCKDが有意に改善することを生化学的・病理学的に明らかにした。
さらに我々は、実際の拡張不全心不全患者において血管内皮機能障害が有意に起こっていること、末梢の血管内皮機能を非侵襲的に測定するRH-PAT法による内皮機能障害の程度が有意に心血管ベントの発症と相関することを明らかにした。さらに、これらの患者でeNOSアンカップリングの指標である血中BH4濃度も有意に相対的低下をしめしており、心拡張不全患者において、血中BH4測定が有用である可能性が示唆された。
これにより、いまだ病態の詳細や治療法も明確になっていない心拡張不全やCKDに対する新たな診断および治療法の確立に大きく寄与できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating thrombospondin-2 reflects disease severity and predicts prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanatani S, Izumiya Y, Takashio S, Kimura Y, Araki S, Rokutanda T, Tsujita K, Yamamoto E, Tanaka T, Yamamuro M, Kojima S, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: In Press ページ: In Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth differentiation factor 15 can distinguish between hypertrophic cardiomyopathy and hypertensive hearts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanatani S, Izumiya Y, Takashio S, Kimura Y, Araki S, Rokutanda T, Tsujita K, Yamamoto E, Tanaka T, Yamamuro M, Kojima S, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29(2) ページ: 231-237
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0337-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth differentiation factor-15 is a useful prognostic marker in patients with heart failure with preserved ejection fraction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumiya Y, Hanatani S, Kimura Y, Takashio S, Yamamoto E, Kusaka H, Tokitsu T, Rokutanda T, Araki S, Tsujita K, Tanaka T, Yamamuro M, Kojima S, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 30(3) ページ: 338-344
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2013.12.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between extent of myocardial fibrosis assessed by cardiac magnetic resonance and cardiac troponin T release in patients with nonischemic heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Yamamuro M, Uemura T, Utsunomiya D, Morita K, Izumiya Y, Sugiyama S, Kojima S, Yamamoto E, Tsujita K, Tanaka T, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Yasuda O, Yamashita Y, Ogawa H.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 113(10) ページ: 1697-1704
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.02.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial function and cardiovascular events in chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, Maeda H, Iwashita S, Jinnouchi H, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 173(3) ページ: 481-486
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 knockout mice exhibit enhanced energy expenditure through thermogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Y, Yasuda O, Soejima H, Miyata K, Yamamoto E, Izumiya Y, Maeda N, Ohishi M, Rakugi H, Oike Y, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15;9(4) ページ: e94930
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incremental prognostic significance of the elevated levels of Pentraxin 3 in patients with heart failure with normal left ventricular ejection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T, Sugamura K, Konishi M, Ohba K, Matsuzawa Y, Akiyama E, Yamamoto E, Sakamoto K, Nagayoshi Y, Kaikita K, Sumida H, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: In Press ページ: In Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in uncontrolled diabetic patients with coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsubara J, Sugiyama S, Akiyama E, Iwashita S, Kurokawa H, Ohba K, Maeda H, Fujisue K, Yamamoto E, Kaikita K, Hokimoto S, Jinnouchi H, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77(5) ページ: 1337-1344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary Microvascular Dysfunction and Diastolic Load Correlate with Cardiac Troponin T Release Measured by a Highly Sensitive Assay in Patients with Nonischemic Heart Failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Sugiyama S, Kojima S, Yamamoto E, Tsujita K, Tanaka T, Tayama S, Kaikita K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 62(7) ページ: 632-640
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.065.
  • 査読あり
• [学会発表] 内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）機能異常の心拡張不全病態での役割の臨床的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀県）
  • 年月日: 20140516-20140517
• [学会発表] AT1 Receptor Blockade Reverses not only Vascular Endothelial Dysfunction but also Cardiac Diastolic Dysfunction in Hypertensive Patients - ORION Study - (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] The Clinical Usefulness of Digital Peripheral Arterial Tonometry (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] The Clinical Usefulness of Digital Peripheral Arterial Tonometry (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: American Heart Association 2014
  • 発表場所: Dallas, TX, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）：オルメサルタンは高血圧患者における血管内皮機能と拡張不全心不全を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県）
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] DES時代の降圧療法について (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第22回 日本心血管インターベンション治療学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県）
  • 年月日: 20130711-20130713
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい線維化マーカーであるGalectin-3の左室収縮保持性心不全における役割についての臨床的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第2回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: JPタワーホール（東京都）
  • 年月日: 20130525-20130526
• [学会発表] 高齢発症急性冠症候群の臨床背景および責任病変血管内超音波所見の検討
  • 著者名/発表者名: 山本 英一郎
  • 学会等名: 第24回日本老年医学会九州地方会
  • 発表場所: 産業医科大学（福岡県）