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本研究の目的は、肺癌化学療法の個別化医療を目的とする基礎的研究でありEGFR分子標的治療薬である抗EGFRモノクローナル抗体セツキシマブの効果予測因子（バイオマーカー）をみつけることにより、肺癌領域での有効性価値を高めるため、ヒト肺癌細胞株を用いてセツキシマブに感受性を示した細胞株の特徴を調べるとともに、薬剤耐性細胞株を樹立させ、耐性化後の分子機構を探り、セツキシマブ耐性の克服法を検討することにある。
初年度では、多種の肺癌細胞でスクリーニングを行い、遺伝学的背景の検討または何らかのシグナル伝達経路の活性化抑制メカニズムなどを解析と同時にセツキシマブ耐性細胞株を樹立、さらにクローン化しその耐性化について、網羅的に解析した。セツキシマブに対しさまざまな機序で耐性化する中、ひとつの有力なパターンとして、Wntシグナルの活性化及びmTORシグナルの活性化が挙げられた。さらに、次年度ではその解析結果をもとに薬剤選択の参考となりうるバイオマーカーを目指し応用的な検討を行った。マイクロアレイにおける網羅解析での結果をさらに絞り込む中、リアルタイムPCR解析を行った中、Wnt シグナルの中のKREMEN1という遺伝子が、セツキシマブに感受性を示していた野生型に比べ、耐性化クローンにおいて減少しており、これはWnt経路の活性化がみられた。よって、耐性克服としてWntシグナルの活性抑制も今後の検討課題であることが示唆された。
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