インスリンと塩分感受性高血圧をつなぐＷＮＫキナーゼ

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790836
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (90510355)
• キーワード: 肥満 / インスリン / WNKシグナル

研究概要

近年、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの存在が明らかになるにつれ、PHAIIという特定の疾患だけでなく、この新しいカスケードが腎臓での塩分再吸収をどのように生理的に制御しているかに注目が集まってきている。本研究では、インスリンがWNKシグナルを制御するメカニズムを明らかにする事を目標としている。2012-2013年度においてメタボリックシンドロームモデルの高インスリンdb/dbマウスでWNKシグナルが亢進している事を明らかにした。さらにdb/dbにSPAK.OSR1とのダブルノックアウトマウスを作成し、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの亢進を証明した。また、インスリンシグナルの中でAkt, PI3Kが関与している事を阻害薬実験で明らかにした(Hypertension, 2012)。また、臨床応用するにあたり、ヒト患者の尿中NCCの測定も報告した(Am J Physiol Renal, 2013)。メタボリックシンドロームの塩分感受性高血圧の一因が腎臓遠位尿細管でのWNKシグナル亢進にあり、そのメカニズムが明らかになった事は、今後の、肥満患者等の塩分感受性高血圧の治療の新しいターゲットを生み出したと考えられた。
さらに2013年度にはPHAIIの新しい原因遺伝子として同定されたKLHL3やCullin3という新しい分子が、WNKキナーゼをユビキチン化を介して蛋白量を制御している事を報告し(Cell Reports, 2013)、さらなるWNKシグナル制御機構の解明を進めていく事ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 causes human hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi M, Mori T, Isobe K, Sohara E, Susa K, Araki Y, Chiga M, Kikuchi E, Nomura N, Mori Y, Matsuo H, Murata T, Nomura S, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 3 ページ: 858-68
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.02.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization and translocation of aquaporin-5 water channel in sweat glands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Sohara E, Rai T, Satoh T, Yokozeki H, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 70 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLHL2 interacts with and ubiquitinates WNK kinases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 437 ページ: 457-62
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of WNK4 ubiquitination by disease-causing mutations of KLHL3 through different molecular mechanisms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 439 ページ: 30-4
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Kikuchi E, Watanabe Y, Fujii S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 455 ページ: 339-45
  • DOI: 10.1042/BJ20130597.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 62 ページ: 872-8
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of enzyme-linked immunosorbent assays for urinary thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter measurement. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe K, Mori T, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Kumagai N, Kamada F, Morimoto T, Hayashi M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 305 ページ: F1374-81
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00208.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin ameliorated symptoms of Bartter syndrome type IV caused by mutated Bsnd in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Kamiya K, Ikeda K, Yui N, Chiga M, Sohara E, Rai T, Sakaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 544-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.129.
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant Glycosylation and Localization of Polycystin-1 Cause Polycystic Kidney in AQP11-Knockout Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20131107-20131110
• [学会発表] Low salt intake decreased transcription and protein level of KLHL3 in mouse kidney. (2013)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Zeniya M, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20131107-20131110
• [学会発表] WNK3 Regulates Blood Pressure Through the Regulation of Vascular OSR1/SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20131107-20131110
• [学会発表] Investigation of Pathophysiology of Renal Sodium and Water Transport Disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 日本腎臓学会 平成25年度大島賞受賞講演
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、千代田区、東京、日本
  • 年月日: 20130510-20130510
  • 招待講演