インスリンと塩分感受性高血圧をつなぐＷＮＫキナーゼ

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790836
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (90510355)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: インスリン / メタボリック症候群 / 塩分感受性高血圧 / WNKキナーゼ / サイアザイド / 水・電解質代謝学

研究概要

メタボリックシンドロームdb/dbマウスにおけるWNK-OSR1/SPAK-NCCカスケードの研究においては、高インスリン血症がWNKシグナルを亢進してしまうために、下流のNCCによる塩分再吸収が塩分過多の状態でも抑制されないことで、塩分摂取に反応して血圧が上昇してしまう塩分感受性高血圧を呈することを証明した。また、最近明らかになった、PHAIIの新たな原因遺伝子KLHL3とCul3が複合体を形成し、WNKキナーゼのE3ユビキチンリガーゼとして機能する事を我々は示した。腎臓内でのWNK分解障害によるWNKキナーゼ蛋白増加がWNKシグナルの過剰亢進を起こしてPHAIIとなることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in mutant KLHL3 knock-in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Nomura N, Nishida H, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeishi K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: (in press)
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Glycosylation and Localization of Polycystin-1 Cause Polycystic Kidney in an AQP11 Knockout Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Chiga M, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: (in press)
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060614
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK4 is the major WNK kinase positively regulating NCC in the mouse kidney. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Nomura N, Khan MZ, Araki Y, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biosci Rep 巻: (in press)
  • DOI: 10.1042/BSR20140047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of with-no-lysine kinase signaling by Kelch-like proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Sohara E, Rai T, Sasaki S
  • 雑誌名: Biol Cell 巻: 106(2) ページ: 45-56
  • DOI: 10.1111/boc.201300069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II (2013)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 62(5) ページ: 872-878
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 causes human hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi M, Mori T, Isobe K, Sohara E, Susa K, Araki Y, Chiga M, Kikuchi E, Nomura N, Mori Y, Matsuo H, Murata T, Nomura S, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 3(3) ページ: 858-68
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of enzyme-linked immunosorbent assays for urinary thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (NCC) measurement. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe K, Mori T, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Kumagai N, Kamada F, Morimoto T, Hayashi M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 305(9) ページ: F1374-81
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00208.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Kikuchi E, Watanabe Y, Fujii S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 455 ページ: 339-45
  • DOI: 10.1042/BJ20130597.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of WNK4 ubiquitination by disease-causing mutations of KLHL3 through different molecular mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 439 ページ: 30-4
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLHL2 interacts with and ubiquitinates WNK kinases (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 437(3) ページ: 457-62
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization and translocation of aquaporin-5 water channel in sweat glands (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Sohara E, Rai T, Satoh T, Yokozeki H, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 70(1) ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin ameliorated symptoms of Bartter syndrome type IV caused by mutated Bsnd in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Kamiya K, Ikeda K, Yui N, Chiga M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 544-49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beta2-adrenargic receptor, WNK4 and Na-Cl co-transporter signal cascade : Does it exist in the in vivo kidney? (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Chiga M, Sohara E, Rai T, Sasaki S
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18(9) ページ: 1324-5
  • DOI: 10.1038/nm.2809
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/Akt Signaling pathway activates the WNK-OSR1/SPAK-NCC phosphorylation cascade in hyperinsulinemic db/db mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Sohara E, Nomura N, Chiga M, Alessi DR, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 60(4) ページ: 981-90
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.201509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of Na-Cl cotransporter by OSR1 and SPAK kinases regulates its ubiquitination (2012)
  • 著者名/発表者名: Hossain-Khan MZ, Sohara E, Ohta A, Chiga M, Inoue Y, Isobe K, Wakabayashi M, Oi K, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 425(2) ページ: 456-61
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] A minor role of WNK3 in regulating phosphorylation of renal NKCC2 and NCC co-transporters in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Oi K, Sohara E, Rai T, Misawa M, Chiga M, Alessi DR, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 1 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1242/bio.2011048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of heterozygous deletion of WNK1 on the WNK-OSR1/SPAK-NCC/ NKCC1 /NKCC2 signal cascade in the kidney and blood vessels (2012)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Kita S, Iwamoto T, Yang SS, Lin SH, Ohta A, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Alessi DR, Uchida S
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 16(4) ページ: 530-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of aquaporin-7 in the cutaneous primary immune response through modulation of antigen uptake and migration in dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M, Sugiyama Y, Kabashima K, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Inoue S, Miyachi Y
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 26(1) ページ: 211-8
  • DOI: 10.1096/fj.11-186627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe hyperparathyroidism in a pre-dialysis chronic kidney disease patient treated with a very low protein diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Akazawa M, Noda Y, Mandai S, Naito S, Ohta A, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S, Sasaki S
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 30(2) ページ: 238-42
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0320-6.
  • 査読あり
• [学会発表] WNK3 Regulates Blood Pressure Through the Regulation of Vascular OSR1/SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade (2013)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of American Societyof Nephrology
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2013-11-09
• [学会発表] Low salt intake decreased transcription and protein level of KLHL3 in mouse kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Zeniya M, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Aberrant Glycosylation and Localization of Polycystin-1 Cause Polycystic Kidney in AQP11-Knockout Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: Renal Week 2013, American Society ofNephrology
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2013-11-07
• [学会発表] Investigation of Pathophysiology of RenalSodium and Water Transport Disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 日本腎臓学会平成25年度大島賞受賞講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] WNKキナーゼによる血圧調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第42回新潟腎カンファランス
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2013-02-21
• [学会発表] Phosphorylation of Na-Cl cotransporter by OSR1 and SPAK kinases regulates its ubiquitination (2012)
  • 著者名/発表者名: Hossain Khan MZ, Sohara E, Ohta A, Chiga M, Inoue Y, Isobe K, Wakabayashi M, Naito S, Oi K, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: SanDiego, California
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] Dietary salt intake and angiotensin II regulates WNK-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta (2012)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Oi K, Chiga M, Susa K, Mori T, Rai T,Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] WNK4-OSR1/SPAK-NCC signal cascade has circadian rhythm dependent on aldosterone (2012)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Isobe K, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] Impaired trafficking of polycystin-1 may be a key mechanism of cyst formation in the aquaporin-11 knockout mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Rai T, Ishibashi K, Sasaki S, Shinichi U
  • 学会等名: The 45st Annual Meeting of American Society ofNephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] Development of sandwich enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) for measurement of urinary total and phosphorylated Na-Clcotransporter (NCC) protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Isobe K, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 45th Annual meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] WNKキナーゼによる塩分調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第34回腎臓セミナー
  • 年月日: 2012-08-25