ＦＧＦ２３による筋・骨格系障害の分子機序解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790847
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 木戸 慎介 近畿大学, 農学部, 准教授 (30437652)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 筋骨格系障害 / CKD-MBD / FGF23

研究実績の概要

FGF23はリン利尿因子として同定された新規増殖因子であり、慢性腎臓病 (CKD)患者では腎機能の低下に先行して血中FGF23値の上昇がみられるだけでなく、その高値はCKD患者の生命予後にも関連することなどから、その重要性が示唆されているものの、その誘導を機序並びに病態への関与については不明な点が多い。申請者はFGF23の産生亢進の惹起因子としてCKD患者体内で蓄積を認める尿毒症物質 (Indoxyl sulfate; IS)を候補と考えその検証を試みたところ、各種腎障害モデル動物における血中FGF23上昇は経口尿毒素吸着活性炭薬(クレメジン）の併用により低下すること、並びに個体へのISの大量投与により血中FGF23値が上昇することを見いだした。またFGF23のCKD並びにその合併症への関与については、FGF23は産生細胞である骨細胞に対してautocrine/paracrineに作用し、その分化・機能を抑制することが知られている。そこで前述のCKDモデル動物の骨において骨・骨芽細胞の機能・分化に関わるシグナル経路の解析を加えた。その結果、当該モデル動物では骨芽細胞分化・機能制御に関わる鍵経路であるWnt/beta-caetnin経路の下方制御に関わる遺伝子群Wnt inhibitor)の発現上昇を認めた。またISは培養骨芽細胞においてwnt inhibitorの発現を誘導したが、これは選択的FGF23受容体 (FGFR1)阻害剤により減弱したことから、ISによるWnt inhibitorの誘導はFGF23依存的であることが明らかとなった。またCKDモデル動物では顕著な骨格筋の萎縮が認められる事を明らかにしているが、この機序としてFGF23は骨格筋の分化・機能維持に必須のIRS-1シグナル経路を負に制御することを見いだした。現在その詳細な分子機序の解析を継続中である。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cadmium-induced FGF23 upregulation in osteoblast-like cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kido S, Fujihara M, Nomura K, Sasaki S, Mukai R, Ohnishi R, Kaneko I, Segawa H, Tatsumi S, Izumi H, Kohno K, Miyamoto KI
  • 雑誌名: Toxicological sciences 巻: 139(2) ページ: 301-316
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfu043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatectomy-related hypophosphatemia: a novel phosphaturic factor in the liver-kidney axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Tatsumi S, Miyagawa A, Shiozaki Y, Sasaki S, Kaneko I, Ito M, Kido S, Segawa H, Sano M, Fukuwatari T, Shibata K, Miyamoto K
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 25(4) ページ: 761-772
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060569
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FGF23を介した腎臓－骨のリン恒常性維持機構に対するカドミウムの攪乱作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木戸慎介、瀬川博子、辰巳佐和子、宮本賢一
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、兵庫県、神戸市
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [図書] ミネラルと摂取と老化制御－リン研究の最前線－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一、新井英一、下村吉治 責任編集
  • 総ページ数: 165 （担当分：p.69-87)
  • 出版者: 建帛社