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2013 年度 実施状況報告書

血液神経関門を標的とした免疫性末梢神経疾患の病態解明と新規治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24790886
研究機関山口大学

研究代表者

清水 文崇  山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90535254)

キーワード血液神経関門 / 自己免疫性ニューロパチー / 慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー / 多巣性運動ニューロパチー / 末梢神経障害
研究概要

本年度は慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー(CIDP)患者血清と多巣性運動ニューロパチー(MMN)患者血清が血液神経関門(BNB) in vitroモデルに及ぼす影響を解析した.まずCIDP患者を対象とした研究では,各CIDP病型(典型的CIDP患者/非典型的CIDP患者)の患者血清を作用させるとBNB in vitroモデルでのバリアー機能を反映する電気抵抗値が低下し,tight junction関連蛋白であるclaudin-5蛋白量が低下することを示した.さらに,CIDP患者血清を作用させることで認められるBNB in vitroモデルのバリアー破綻の程度が,臨床症状の重症度や神経幹部の脱髄所見などのCIDP臨床パラメーターと有意に相関することを明らかとした(manuscript in submission).次にMMN患者を対象とした研究では,① MMN患者血清を作用させるとBNB in vitroモデルの電気抵抗値が低下し,claudin-5蛋白量が低下し,細胞接着因子であるVCAM-1蛋白量が増加すること,② MMN患者血清中に含まれるBNB構成内皮細胞に対する自己抗体と血清を作用させることでBNB内皮細胞からautocrineに放出されるVEGFがBNB破綻を惹起させる重要な分子であること,を明らかとした (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 7. doi: 10.1136/jnnp-2013-305405 in press). 本研究によりCIDP/MMNでのBNB破綻の分子メカニズムが明らかとなった.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

この2年間で当初計画していた慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー患者血清と多巣性運動ニューロパチー患者血清がどのような分子メカニズムで血液神経関門を破綻させるかについて明らかにするという研究目的が達成できたため,概ね順調に研究は進行していると考えた.

今後の研究の推進方策

今後,慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー(CIDP)患者血清や多巣性運動ニューロパチー(MMN)患者血清が血液神経関門(BNB)を構成するペリサイトに及ぼす影響を解析する.また,CIDP/MMN患者血清中に含まれるBNBを破綻させる原因物質を特にサイトカインや自己抗体に焦点を絞って同定する.患者血清や健常成人/疾患コントロール血清を作用させ,BNBから局所的に放出される炎症性サイトカイン,ケモカインをBioplexを用いて網羅的に解析する.さらにBNB破綻を生じうる未知の自己抗体を2次元電気泳動法/蛋白質量解析の手法を用いて同定する.これらの知見がCIDP/MMNにおけるBNB破綻分子メカニズムの全容解明につながる.

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] 血液神経関門と自己免疫性ニューロパチー2014

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,神田 隆
    • 雑誌名

      Peripheral Nerve

      巻: 24 ページ: 54-62

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advanced glycation end-products disrupt the blood-brain barrier by stimulating the release of TGF-β by pericytes and VEGF and MMP-2 by endothelial cells in vitro.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu F, Sano Y, Tominaga O, Maeda T, Abe M, Kanda T.
    • 雑誌名

      Neurobiol aging

      巻: 34 ページ: 1902-1912.

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.012.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sera from patients with multifocal motor neuropathy disrupt the blood-nerve barrier.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu F, Omoto M, Sano Y, Mastui N, Miyashiro A, Tasaki A, Maeda T, Koga M, Kaji R, Kanda T.
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      巻: 7 ページ: 526-537

    • DOI

      doi: 10.1136/jnnp-2013-305405

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blood-brain barrier destruction determines Fisher/Bickerstaff clinical phenotypes: an in vitro study.2013

    • 著者名/発表者名
      Saito K, Shimizu F, Koga M, Sano Y, Tasaki A, Abe M, Haruki H, Maeda T, Suzuki S, Kusunoki S, Mizusawa H, Kanda T.
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      巻: 84 ページ: 756-765

    • DOI

      doi: 10.1136/jnnp-2012-304306.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 血液脳関門と神経免疫疾患2013

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,神田 隆
    • 雑誌名

      Brain and Nerve

      巻: 65 ページ: 165-176

  • [学会発表] 血液神経関門の破綻が慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの臨床病型を決定する.2013

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,澤井 摂,佐野泰照,別府美奈子,三澤園子,前田敏彦,古賀道明,桑原 聡,神田 隆
    • 学会等名
      第25回日本神経免疫学会学術集会.
    • 発表場所
      下関(海峡メッセ)
    • 年月日
      20131127-20131129
  • [学会発表] 傍腫瘍性小脳変性症を合併したLambert-Eaton筋無力症候群では血液脳関門が破綻する.2013

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,本村政勝,中田るか,白石 裕一,佐野泰照,神田 隆
    • 学会等名
      第25回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      下関(海峡メッセ)
    • 年月日
      20131127-20131129
  • [学会発表] The effect of sera from multifocal motor neuropathy on blood-nerve barrier.2013

    • 著者名/発表者名
      Fumitaka Shimizu, Yasuteru Sano, Naoko Mastui, Ai Miyashiro, Ryuji Kaji, Takashi Kanda.
    • 学会等名
      Neuroscience
    • 発表場所
      San Diego, U.S.A
    • 年月日
      20131109-20131113
  • [学会発表] Sera from remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients disrupt the blood-brain barrier.2013

    • 著者名/発表者名
      Fumitaka Shimizu, Ayako Tasaki, Yasuteru Sano, Takashi Kanda.
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      Kyot (ウェスティンホテル京都),
    • 年月日
      20131106-20131108
  • [学会発表] 血液神経関門の破綻が慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの臨床病型を決定する.2013

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,澤井 摂,佐野泰照,別府美奈子,三澤園子,前田敏彦,古賀道明,桑原 聡,神田 隆.
    • 学会等名
      第24回日本末梢神経学会学術集会.
    • 発表場所
      新潟(朱鷺メッセ)
    • 年月日
      20130823-20130824
  • [学会発表] 多発性硬化症患者血清が血液脳関門に及ぼす影響の解析2013

    • 著者名/発表者名
      清水文崇,田崎彩子,佐野泰照,朱 美和,前田敏彦,大石真莉子,古賀道明,神田 隆.
    • 学会等名
      第54回日本神経学会学術集会総会
    • 発表場所
      東京(東京国際フォーラム)
    • 年月日
      20130529-20130601
  • [図書] The Blood-Brain Barrier in Neuroinflammation. In Suzumura A, Ikenaka K, editors. Neuron-Glia Interaction in Neuroinflammation.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu F, Kanda T
    • 総ページ数
      22 (pp. 157-179.)
    • 出版者
      New York, NY: Springer Science+Business Media New York.

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公開日: 2015-05-28  

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