血液神経関門を標的とした免疫性末梢神経疾患の病態解明と新規治療の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790886
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 清水 文崇 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90535254)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 自己免疫性末梢神経疾患 / 血液神経関門 / 慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー / 多巣性運動ニューロパチー

研究実績の概要

本年度は慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー(CIDP)患者/多巣性運動ニューロパチー(MMN)患者血清を作用させて，血液神経関門(BNB)構成血管内皮から局所的に放出されるサイトカイン/ケモカインを網羅的に解析した．非対称型CIDP/MMN患者血清を作用させるとBNB構成内皮が産生するIP-10が増加することを明らかとし，T細胞のBNBを超えた末梢神経内侵入を惹起するメカニズムを推測した．この3年間でCIDP/MMN患者血清がBNB破綻を引き起こす分子メカニズムを解明した．CIDP患者を対象とした研究では，典型的CIDP/非対称型CIDP患者血清を作用させるとBNB in vitroモデルでのバリアー機能を反映する電気抵抗値が低下し，tight junction関連蛋白であるclaudin-5蛋白量が低下することを示した．さらに，CIDP患者血清を作用させることで認められるBNB in vitroモデルのバリアー破綻の程度が，臨床症状の重症度や神経幹部の脱髄所見などのCIDP臨床パラメーターと有意に相関することを明らかとした(PLOS One 2014; 9: e104205)．MMN患者を対象とした研究では，1.MMN患者血清を作用させるとBNB in vitroモデルの電気抵抗値が低下し，claudin-5蛋白量が低下し，細胞接着因子であるVCAM-1蛋白量が増加すること，2. MMN患者血清中に含まれるBNB構成内皮に対する自己抗体と血清を作用させることでBNB構成内皮からautocrineに放出されるVEGFがBNB破綻を惹起させる重要な分子であることを明らかとした (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 526-37). 本研究で得られた成果はBNBに照準を絞った新たなCIDP/MMNの治療に発展することが期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Markedly Increased IP-10 Production by Blood-Brain Barrier in Neuromyelitis Optica. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Nishihara H, Sano Y, Takeshita Y, Takahashi S, Maeda T, Takahashi T, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0122000
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122000.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fingolimod prevents blood-brain barrier disruption induced by the sera from patients with multiple sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishihara H, Shimizu F, Sano Y, Takeshita Y, Maeda T, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0121488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121488.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severity and patterns of blood-nerve barrier breakdown in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: correlations with clinical subtypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Sawai S, Sano Y, Beppu M, Misawa S, Nishihara H, Koga M, Kuwabara S, Kanda T.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e104205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104205.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sera from remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients disrupt the blood-brain barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Tasaki A, Sano Y, Ju M, Nishihara H, Oishi M, Koga M, Kawai M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e92872
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092872.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Breakdown of the blood-brain barrier in neuromyelitis optica: Roles of matrix-metalloproteinases-2/9, vascular endothelial growth factor and autoantibodies against the blood-brain barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Tasaki A, Kanda T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 5 ページ: 2-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autocrine MMP-2/9 secretion increases the BBB permeability in neuromyelitis optica. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tasaki A, Shimizu F, Sano Y, Fujisawa M, Takahashi T, Haruki H, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 85 ページ: 419-430
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305907.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sera from multifocal motor neuropathy patients disrupt the blood-nerve barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Omoto M, Sano Y, Mastui N, Miyashiro A, Tasaki A, Maeda T, Koga M, Kaji R, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 85 ページ: 526-537
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305405.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 傍腫瘍性小脳変性症を合併したLambert-Eaton筋無力症候群では血液脳関門が破綻する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇, 本村政勝, 中田るか，白石 裕一，佐野泰照, 神田 隆．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術集会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [図書] 日本臨床 多発性硬化症と視神経脊髄炎- 血液神経関門とその障害モデル- (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，神田 隆．
  • 総ページ数: 6（1949-1954)
  • 出版者: 日本臨床社