制御性Ｔ細胞特異的レトロウイルス発現によるＨＡＭ免疫異常発症機構に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790898
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 新谷 奈津美 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80440353)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: HTLV-1 / HTLV-1関連脊髄症 / Tax / 制御性T細胞 / IFN-γ

研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）は、CD4+T細胞に持続感染し、感染者の一部に脊髄の慢性炎症を特徴とするHTLV-1関連脊髄症（HAM）を引き起こす。その病態の特徴は、感染細胞に起因した過剰な免疫応答による脊髄炎症と考えられている。我々のこれまでの研究から、HTLV-1がCD4+細胞中の制御性T細胞（Treg）に主に感染することを明らかにし、Treg中でHTLV-1機能遺伝子Taxを発現することがTregから炎症促進的な異常細胞への分化転換を誘導し、生体の免疫恒常性の破綻と異常な免疫応答の原因となりHAM発症の引き金となると予想した。本研究では、Tregマスター転写因子Foxp3の発現に伴いTaxを発現するTreg特異的Tax発現マウスを作製し、Treg由来異常T細胞による免疫異常発症ついて個体レベルで検討することを目的とした。樹立したマウスのうち、全てのFoxp3発現細胞でTaxを発現するマウスは生後6週以内に全例致死となるが、一部のTregにおいてTaxを発現するヘテロマウスは、尾部の潰瘍や耳介の皮膚炎を発症した。これらの症状は増悪と寛解を繰り返す慢性炎症像を示した。また、Tax発現マウスの脾細胞培養において、コントロールマウス由来細胞では認められないTNF、IFN-γの炎症性サイトカイン産生が認められた。よって、TregにおけるTaxの発現は、生体に炎症病態を引き起こすことが予想された。本年度は、自己免疫疾患モデルに対する抵抗性を検討するため、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルを適用した。その結果、慢性炎症が発症する以前の12週齢Tax発現マウスを用いた場合には、コントロールと比較して変化は認められなかったが、炎症を発症した31週齢のマウスでは、感作２日後に死亡した。よって、EAEに対する感受性がTax発現マウスの週齢により異なる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara KI, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 34(8) ページ: 1042-1055
  • DOI: 10.15252/embj.201489897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 免疫性神経疾患－基礎・臨床研究の最新知見－. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄.
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 73（7） ページ: 546-553
• [学会発表] 定量膜プロテオーム解析による成人 T 細胞性白血病に対する治療標的の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Membrane Proteome Profiling to Discover Therapeutic Targets for HTLV-1 Associated Myelopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Araya N, Sato T, Saichi N, Fujii R, Yamano Y, Ueda K.
  • 学会等名: 14th Human Proteome Organization
  • 発表場所: Vancouver, BC, Canada
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] 末梢血CD4陽性T細胞を用いた膜プロテオーム解析によるHTLV-1関連疾患に対する新規治療標的の探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] HTLV-1陽性ドナーから陰性レシピエントへの生体腎移植によるHAMの特徴. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 大勝秀樹, 長谷川泰弘, 力石辰也, 柴垣有吾, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症(HAM)における髄液細胞のケモカイン受容体解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 安藤仁, 高橋克典, 國友康夫, Ariella Coler-Reilly, 新谷奈津美, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] HAM患者レジストリ「HAMねっと」の経年的患者満足度調査. (2015)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 鈴木弘子, 石川美穂, 小池美佳子, 齊藤祐美, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] 定量膜プロテオーム解析によるヒト T 細胞性白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連疾患に対する新規治療標的の探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2015年会（JHUPO 第13会大会）
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-24
• [学会発表] HTLV-1陽性ドナーからの生体腎移植によりレシピエントに発症するHAMの特徴. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 柴垣有吾, 佐藤知雄， 八木下尚子， 新谷奈津美， 山野嘉久, 力石辰也.
  • 学会等名: 第60回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [学会発表] Humanized anti-CCR4 antibody KW0761 targets HTLV-1-infected CD4+CCR4+ and CD8+CCR4+ T-cells to treat HAM/TSP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, Araya N, Yagishita N, Kunitomo Y, Takahashi K, Tanaka Y, Akiyama H, Hasegawa Y, Utsunomiya A.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces Th1 master regulator T-bet and thus IFN-γ in CD4+CCR4+ T-cells of virus-associated myelopathy patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Sato T, Tomaru U, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Akiyama H,Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] HAM-net national patient registration system reveals details of how Japanese patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis progress over time. (2015)
  • 著者名/発表者名: Coler-Reilly A, Yagishita N, Sato T, Araya N, Ishikawa M, Koike M, Saito Y, Suzuki H, Yamano Y, Takata A.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of HAM/TSP after kidney transplantation from HTLV-1 positive living donors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Taisho H, Sato T, Yagishita N, Araya N, Sato K, Kikuchi T, Hasegawa Y, Chikaraishi T, Shibagaki Y, Yamano Y.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] Patient Satisfaction Survey for HAM-net Registrants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Kikuchi T, Kimura M, Komita M,Shimada K, Seki K, Tachibana M, Yagishita N, Coler-Reilly A, Sato T, Arayta N, Ishikawa M, Koike M, Saito Y, Suzuki H, Takata A, Yamano Y.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of clinical outcome measures for HAM/TSP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Sawabe A, Negishi Y, Noda A, Hirai Y, Inoue E, Kimura M, Sato K, Araya N, Yagishita N, Sato T, Yamano Y.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] A three-factor plasma diagnostic model of human T -cell leukemia virus-1 associated myelopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Araya N, Sato T, Saichi N, Fujii R, Yamano Y, Ueda K.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1-Associated Myelopathy in Preoperatively HTLV-1 Negative Recipients after Kidney Transplantation from HTLV-1 Positive Donors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Chikaraishi T, Shibagaki Y, Yamano Y.
  • 学会等名: 52nd ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-31
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1陽性ドナーからの生体腎移植によるHAMの発症率と特徴. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久, 山内淳司, 大勝秀樹, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 長谷川泰弘, 力石辰也, 柴垣有吾.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [学会発表] 患者レジストリへの介入方法と患者満足度の変化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤健太郎, 菊池崇之, 木村未祐奈, 込田みどり, 島田奏, 関来未, 橘茉莉花, 八木下尚子, 佐藤知雄, 新谷奈津美, 石川美穂, 小池美佳子, 齋藤祐美, 鈴木弘子, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [学会発表] HAM患者レジストリ「HAMねっと」を活用した経年的前向き調査. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村未祐奈, 佐藤健太郎, 菊池崇之, 八木下尚子, 新谷奈津美, 石川美穂, 小池美佳子, 齋藤祐美, 佐藤知雄, 鈴木弘子, 木村美也子, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [学会発表] 希少難病HAMの臨床的有効性評価指標の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 沢辺愛加, 根岸由衣, 野田和里, 平井祐士, 井上永介, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/