新規の異所性褐色脂肪モデルによる脂肪細胞分化調節機序の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790907
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 姜 美子 東邦大学, 医学部, 博士研究員 (00624066)
• キーワード: 脂質代謝異常症 / メタボリックシンドローム

研究概要

臨床画像解析の発達により機能的な褐色脂肪がヒト成人脂肪組織に存在することが明らかになった。褐色脂肪は白色脂肪と異なりエネルギー消費を担うため、それを発生誘導することが糖尿病や代謝疾患の治療に結びつくと期待されている。これまでに私たちは世界に先駆けて作成した新規分化モジュレータLR11のノックアウトマウスの脂肪細胞に異所性褐色脂肪分化が著しく誘導されることを発見した。本研究は、このモデルを用いて、白色脂肪から褐色脂肪への分化を制御する分子機序を解明することを目的にした。今年度は最終年度としてこれまでの研究成果を基盤にして下記の研究を計画し実施した。
1．LR11ノックアウトマウスの病態生理学解析
LR11ノックアウトマウスと野生型マウスの褐色脂肪組織、皮下脂肪組織から抽出したRNAを網羅的にマイクロアレイ解析し遺伝子発現プロファイルを得た。LR11ノックアウトマウスでみられる異所性褐色脂肪細胞は褐色脂肪細胞機能発現に必要な包括的遺伝子発現とともに分化調節に重要な転写因子であるPRDM16遺伝子が著しく誘導されていることが示された。とりわけ、定量mRNA解析を行うことで、LR11ノックアウトマウスではUCP1、PGC1α、Cidea、アドレナリン受容体β３、BMP8ｂ等の遺伝子発現が野生型マウスより有意に亢進していた。
2． 培養細胞を用いた細胞生物学的解析
マウス皮下脂肪組織と褐色脂肪組織由来の初代培養前駆脂肪細胞から白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞へそれぞれ分化誘導刺激を行い、脂肪蓄積した成熟脂肪細胞を作成することに成功した。LR11ノックアウトマウス皮下脂肪組織由来細胞の褐色脂肪への成熟分化後に、UCP1、Cidea、PGC1αの遺伝子発現が亢進し、リコンビナントLR11を添加することによりその遺伝子発現は抑制された。

研究成果

• [雑誌論文] The soluble form of LR11 protein is a regulator of hypoxia-induced, urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR)-mediated adhesion of immature hematological cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Nakaseko C, Jiang M, Shimizu N, Takeuchi M, Schneider WJ, Bujo H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 11877-１１８86
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.442491
  • 査読あり
• [雑誌論文] LR11: a novel biomarker identified in follicular lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T1, Ohwada C, Takeuchi M, Shimizu N, Sakaida E, Takeda Y, Sakai S, Tsukamoto S, Yamazaki A, Sugita Y, Jiang M, Higashi M, Yokote K, Tamaru J, Bujo H, Nakaseko C.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 163 ページ: 277-280
  • DOI: 10.1111/bjh.12467
  • 査読あり