研究課題
わが国で死因の上位を占める心血管疾患の主要な原因であるメタボリックシンドローム・2型糖尿病は、激増しており、その主因が肥 満に伴うアディポネクチン/アディポネクチン受容体(AdipoR)シグナルの作用低下であることを明らかにしてきた(Nat.Med.13:332, 2007)。一方で、アディポネクチンは血管において抗動脈硬化作用を有するが、その作用における受容体(AdipoR)の意義及びその詳 細なメカニズムについては、明らかとなっていない。本研究課題では、動脈硬化発症に重要な組織である血管内皮およびマクロファー ジにおけるアディポネクチン/AdipoRの細胞内シグナルを明らかにし、抗動脈硬化作用メカニズムの解明を目的とした。(1)血管内皮におけるアディポネクチン/AdipoR2の抗動脈硬化作用メカニズムの解明前年度の血管内皮の遺伝子解析の結果を含めて、血管内皮特異的PPARγ欠損マウスを作製し、そのマウスを用い、アディポネクチン/AdipoR2経路のPPARγ依存性あるいは非依存性シグナルについて検討した。さらに血管内皮AdipoR2過剰発現マウスを作製、解析し、全身での糖 ・脂質代謝・動脈硬化に与える影響及び各組織における遺伝子発現などを解析した。(2)マクロファージにおけるアディポネクチン/AdipoR1の抗動脈硬化作用メカニズムの解明AdipoR1欠損マウ スの骨髄を移植したマウスを用いて、糖負荷試験、インスリン感受性試験などを行い、マクロファージにおけるAdipoR1の全身での糖 ・脂質代謝に与える影響及び、各組織における遺伝子発現を検証した。さらにマクロファージ系培養細胞を用い、アディポネクチンの抗炎症作用について検討した。
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