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2012 年度 実施状況報告書

PSGL-1を標的としたメタボリックシンドロームの新規治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24790927
研究機関岡山大学

研究代表者

堀口 千景(佐藤千景)  岡山大学, 医学部, 客員研究員 (40535192)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
キーワードメタボリックシンドローム / PSGL-1 / 接着分子 / 肥満 / 内臓脂肪 / フコイダン
研究概要

予定実験1)2 型糖尿病モデルマウスに対する抗PSGL-1 モノクローナル抗体の投与実験を実施した結果、抗PSGL-1抗体投与群では対照群と比較し、体重、内臓脂肪重量、脂質代謝データに有意差を認めなかったが、空腹時血糖値の有意な低下を認めた。また、腹腔内ブドウ糖負荷試験において、抗PSGL-1抗体投与群では対照群に比べて血糖値、IRIともに有意な低下を認め、腹腔内インスリン負荷試験の結果でも、抗PSGL-1抗体投与群では対照群に比べて血糖値の有意な低下を認めた。以上より体重が変わらないにも関わらず、抗PSGL-1抗体投与による有意なインスリン抵抗性の改善を認めた。
さらに、精巣周囲白色脂肪組織におけるmRNA発現の検討では、マクロファージマーカーであるCD68や炎症に関連するMCP-1、接着分子であるPSGL-1、P-selectinのmRNA発現の有意な低下を認めた。精巣周囲白色脂肪細胞の面積の検討では、抗PSGL-1抗体投与群において脂肪細胞のサイズが有意に小さいことが分かった。
以上の結果から、抗PSGL-1抗体投与により、内臓脂肪組織細胞の肥大化が抑制され、内臓脂肪組織局所での炎症が改善した結果、インスリン抵抗性が改善したと考えられた。
次に、予定実験2)2型糖尿病モデルマウスに対するムチン型硫酸化多糖の投与実験については、現在フコイダンを用いてマウスに皮下注射投与を行い、実験が進行中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成24年度の予定実験1)は予定通り終了したが、予定実験2)2型糖尿病モデルマウスに対するムチン型硫酸化多糖(Fucoidan、ヒアルロン酸、スルファチド)の投与実験については、投与量や投与期間、投与方法の予備実験に時間を要したため、予定よりやや実験が遅れている。
しかし、前年度から行っていた他実験「早期糖尿病性腎症におけるテルミサルタンの抗酸化作用の検討」の実験が、今年度追加実験も終了し論文が掲載されたため、次年度は本実験に研究時間を集中できると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成24年度のマウス投与実験に用いたムチン型硫酸化多糖化合物であるフコイダンを分子量により大分子、中分子、小分子に分離精製する(以上は、神戸天然物化学(株)に委託する)。
In vitro において、刺激した血管内皮細胞と単球細胞に各分子量に分離精製したフコイダンを投与し、細胞接着阻害効果について検討する。最も細胞接着阻害効果の高い分子量のフコイダンを2 型糖尿病モデルマウス(db/db マウスおよび高脂肪食負荷BL6 マウス)に経口投与し、対象(非硫酸化多糖投与)群と比較して腹腔内投与ブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験にてインスリン抵抗性の変化を検討する。
また、内臓脂肪組織を採取し、組織学的にマクロファージや脂肪細胞のサイズの変化を検討する。内臓脂肪組織よりRNA を抽出し、F4/80, MCP-1, TNF-α, IL6, iNOS などの炎症関連遺伝子や, PSGL-1, P-selectin, ICAM-1 などの接着分子のmRNA の変化を検討する。また肝臓組織における中性脂肪含量や組織学的変化を検討し、内臓脂肪組織と同様に炎症関連遺伝子のmRNA 発現の変化についても検討する。
さらに、当大学研究施設にあるIVISR SPECTRUM(Xenogen)と小動物用CT を用いて、経口投与した薬剤が、内臓脂肪組織へ吸収、分散しているか確認を行う。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Telmisartan Attenuates Diabetic Nephropathy by Suppressing Oxidatives Stress in db/db Mice2012

    • 著者名/発表者名
      Chikage Sato-Horiguchi
    • 雑誌名

      Nephron Exp Nephrol.

      巻: 121 ページ: 97-108

    • DOI

      10.1159/000343102.

    • 査読あり
  • [学会発表] 早期糖尿病性腎症におけるTelmisartanの抗酸化作用の検討2012

    • 著者名/発表者名
      堀口 千景
    • 学会等名
      第27回日本糖尿病合併症学会
    • 発表場所
      福岡(アクロス福岡)
    • 年月日
      20121102-20121103
  • [学会発表] Inhibition of PSGL-1 ameliorates obesity-related insulin resistance by prevention of inflammation in adipose tissue and liver in db/db mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Daisho Hirota, Chikage Sato, et al.
    • 学会等名
      EASD 48th Annual Meeting
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      20121001-20121005
  • [学会発表] 早期糖尿病性腎症におけるTelmisartanの抗酸化作用の検討2012

    • 著者名/発表者名
      佐藤 千景
    • 学会等名
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      20120517-20120519
  • [学会発表] PSGL-1を阻害することにより,肥満マウスにおける内臓脂肪と肝臓の炎症とインスリン抵抗性が抑制される2012

    • 著者名/発表者名
      廣田 大昌、佐藤 千景他
    • 学会等名
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      20120517-20120519
  • [図書] 糖尿病×CKD 診療ガイド Q&A2012

    • 著者名/発表者名
      堀口 千景
    • 総ページ数
      179頁
    • 出版者
      南山堂

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公開日: 2014-07-24  

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