低酸素による膵β細胞転写因子ＨＮＦ４αの発現制御機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790932
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
• 研究協力者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70324770) ; 井上 正宏 大阪府立病院機構大阪府立成人病センター, 生化学部門, 部長 (10342990) ; 岡本 士毅 自然科学研究機構生理学研究所, 助教 (40342919)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 転写因子 / インスリン分泌 / 低酸素

研究概要

転写因子HNF4αは膵β細胞からのインスリン分泌に必須の分子であるが、低酸素によりその蛋白発現が著明に低下する。しかしその分子メカニズムは不明であった。本研究によって、低酸素によるAMPKの活性化がHNF4αの発現低下に関与していることが明らかになった。低酸素によるHNF4α蛋白の著明な発現低下は、転写レベルの制御ではなく翻訳後修飾により強く制御されており、低酸素条件下およびAMPK活性化条件下においてHNF4α蛋白はユビキチン・プロテアソーム経路を介して積極的に分解されていることが判明した。今後、in vivoでも低酸素によりHNF4αの発現が低下しているかが重要な検討課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of H3K18 deacetylation of Sirt7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a) (2013)
  • 著者名/発表者名: Karim MF, Yoshizawa T, Sato Y, Sawa T, Tomizawa K, Akaike T, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 441 ページ: 157-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of hepatocyte growth factor activator (Hgfac) gene as a target of HNF1 α in mouse β -cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Sato Y, Yoshizawa T, Yamamura K, Yamada K, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 425 ページ: 619-24
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anks4b, a novel target of HNF4α interacts with GRP78 and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic β-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hatta M, Karim MF, Sawa T, Wei FY, Sato S, Magnuson MA, Gonzalez FJ, Tomizawa K, Akaike T, Yoshizawa T, Yamagata K
  • 雑誌名: J.Biol Chem 巻: 287 ページ: 23236-45
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.368779
  • 査読あり
• [学会発表] Moderate hypoxia impairs glucose stimulated insulin secretion and accelerates apoptosis in pancreatic-cellsModerate hypoxia impairs glucose stimulated insulin secretion and accelerates apoptosis in pancreaticβ-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Sato, Masahiro Inoue, Kazuya Yamagata
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130423-26
• [学会発表] 軽度低酸素による膵β細胞障害機構の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、井上正宏、山縣和也
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] 低酸素による糖代謝異常の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史
  • 学会等名: 第1回熊本大学医工連携フォーラム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-05-29
• [学会発表] 軽度低酸素による膵β細胞障害機構の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史, 井上正宏, 山縣和也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-05-16
• [学会発表] Cellular hypoxia caused dysregulation of HNF4α expression in pancreatic-βcells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Sato, Masahiro Inoue, Iichiro Shimomura, Kazuya Yamagata
  • 学会等名: The 33rd NAITO CONFERENCE
  • 発表場所: CHA^^TERAISE^'Gateaux Kingdom SAPPORO(北海道)
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] 膵島低酸素による転写因子HNF-4αの発現低下機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史, 井上正宏, 下村伊一郎, 山縣和也
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科35 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史, 山縣和也, 井上正宏
  • 総ページ数: 264-269
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 実験医学増刊 活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患 監修 : 山本雅之, 膵β細胞における低酸素応答と糖代謝異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史, 山縣和也
  • 総ページ数: 146-152
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html