アンジオテンシン受容体結合因子による高血圧治療の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790950
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 涌井 広道 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (10587330)
• キーワード: アンジオテンシン / 受容体 / 高血圧

研究概要

「組織局所でのATRAPの発現あるいは活性が，高血圧および高血圧関連臓器障害の発症・進展に関与し，ATRAPの発現制御により高血圧および高血圧関連臓器障害を制御できる」との仮説において，平成25年度は血管におけるATRAPの機能的意義に着目した．
血管平滑筋ATRAP高発現トランスジェニックマウスを作製し，野生型マウスおよび血管平滑筋ATRAP高発現マウスにアンジオテンシンII(AngII)を慢性持続投与し，2週間後，大動脈を摘出して，大動脈の壁肥厚，過酸化物質の指標である4-HNE組織免疫染色，NADPH oxidaseコンポーネント発現量，MAPKリン酸化などを評価した．その結果，血管平滑筋ATRAP高発現マウスでは，AngIIによる血圧上昇は野生型マウスと同程度であるが，AngIIを介したNOX4発現の増加‐p38MAPKリン酸化－4HNE産生が抑制され，血管肥大が著明に抑制されることを明らかにした．さらに，ラット血管平滑筋細胞においてATRAPを過剰発現させると，AngIIを介したNADPH oxidaseコンポーネント発現の増加が抑制されることを明らかにした．
以上の結果により，ATRAPは血管局所の酸化ストレスを制御して動脈硬化の新たな治療標的分子となりうることが明らかにされ，その成果はCardiovascular Research誌 (ヨーロッパ心臓病学会誌，IF=5.94)に掲載された．

研究成果

• [雑誌論文] Endovascular treatment of renal artery stenosis improves contralateral renal hypertrophy with nephrotic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Hosokawa Y, Oshikawa J, Tamura K, Toya Y, Furihata S, Sugano T, Umemura S.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology Case Reports 巻: 3 ページ: 53-55
  • DOI: 10.1007/s13730-013-0085-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upstream Stimulatory Factors 1 and 2 Mediate The Transcription of Angiotensin II Binding and Inhibitory Protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Tsurumi-Ikeya Y, Toya Y, Maeshima Y, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288(26) ページ: 19238-49
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.451054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin Receptor-Binding Protein ATRAP/Agtrap Inhibits Metabolic Dysfunction With Visceral Obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Tamura K, Wakui H, Dejima T, Ohsawa M, Azushima K, Kanaoka T, Uneda K, Matsuda M, Yamashita A, Miyazaki N, Yatsu K, Hirawa N, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 2(4) ページ: e000312
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of angiotensin II type 1 receptor associated protein exerts an inhibitory effect on vascular hypertrophy and oxidative stress in angiotensin II-mediated hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Dejima T, Tamura T, Uneda K, Azuma K, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Kobayashi K, Matsuda M, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 100(3) ページ: 511-9
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt225
  • 査読あり
• [学会発表] ENHANCEMENT OF ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR ASSOCIATED PROTEIN SUPPRESSES VASCULAR REMODELING AND OXIDATIVE STRESS IN ANGIOTENSIN II-MEDIATED HYPERTENSION. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Tamura K, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Ohsawa M, Dejima T, Ikeya Y, Kanaoka T, Maeda A, Ishigami T, Hirawa N, Yabana M, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: 第25回国際高血圧学会/第24回欧州高血圧学会
  • 発表場所: アテネ，ギリシャ
  • 年月日: 20140613-20140616
• [学会発表] Angiotensin receptor-binding protein ATRAP in renal tubule is an important modulator of blood pressure under pathological stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Tamura K, Ohsawa M, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Toya Y, Umemura S．
  • 学会等名: 第14回アジア太平洋腎臓学会議
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都）
  • 年月日: 20140514-20140517
• [学会発表] Cardiovascular enhancement of angiotensin II type 1 receptor-associated protein ameliorates vascular lesion development in angiotensin II-induced hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Tamura K, Dejima T, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Ikeya Y, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府）
  • 年月日: 20140414-20140417
• [備考] 涌井助教、田村准教授らの研究成果がHypertension誌に論文掲載されました！
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/k.tamura_2013_05.html
• [備考] 涌井助教が日本高血圧学会Young Investigator’s Award優秀賞を受賞しました!
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/wakui_2013_10.html