ヒト染色体逆位モデルマウスを用いたＥＶＩ１高発現による白血病幹細胞維持機構の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790957
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 未来子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80508309)
• キーワード: 白血病 / EVI1 / 染色体転座 / 染色体逆位 / エンハンサー / GATA2 / 大腸菌人工染色体 / トランスジェニックマウス

研究概要

3番染色体長腕21(3q21)領域と同じく3番染色体長腕26（3q26）領域との間の転座または逆位は、急性骨髄性白血病の予後を著しく悪化させる。このアリルでは、3q26側に存在するEVI1遺伝子の発現上昇が原因であることが報告されているが、その発症機構はわかっていない。本研究では、大腸菌人工染色体を用いて、3q21、3q26間の転座・逆位を伴う白血病のモデルマウス（3q21q26マウス）を作製した。3q21q26マウスは、全身の細胞においてトランスジーンをもつにも関わらず、造血幹細胞および前駆細胞特異的にEVI1遺伝子を高発現していた。さらに、このマウスは、24週令以降に骨髄性およびリンパ性白血病を発症した。3q21q26マウスの骨髄では、白血病を発症する前から、野生型マウスではみられない異常な造血前駆細胞が蓄積していた。この細胞の蓄積は、週令を追うごとに増加しており、白血病の発症に関わっていることが示唆された。
申請者らは、3q21側に造血幹細胞および前駆細胞ではたらくGATA2遺伝子のエンハンサーを同定している。そこで、このGATA2遺伝子エンハンサーが転座または逆位アリルにおいてEVI1遺伝子の発現を活性化させているのではないかという仮説を立て、これを検証した。3q21q26マウス構築からGATA2遺伝子エンハンサーのみを欠損させたトランスジーンをもつマウスを作製し、同様に解析したところ、エンハンサー欠損マウスでは白血病の発症が抑制された。また、3q21q26マウスで観察された異常な前駆細胞の蓄積も軽減していた。エンハンサー欠損マウスでは、EVI1遺伝子の発現が有意に減少していたことから、3q21側のGATA2遺伝子エンハンサーが3q26側のEVI1遺伝子の発現を活性化することによって白血病が誘導されることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 ページ: 415-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the hbs1l-myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in a mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe O, Engel JD, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 33 ページ: 1687-1695
  • DOI: 10.1128/MCB.01617-12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gata1 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [学会発表] 染色体転座・逆位によるEVI1発現白血病の新規マウスモデル樹立とEVI1遺伝子発現制御解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ 個体レベルからみた炎症とがん
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀）
  • 年月日: 20140217-20140218
• [学会発表] GATA2遺伝子エンハンサーがinv(3)(q21;q26)においてEVI1遺伝子を活性化し白血病を誘発する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第18回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: がん研究会がん研究所（東京）
  • 年月日: 20140207-20140207
• [備考] プレスリリース 染色体転座・逆位による白血病の発症機構を解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2441.html